人脑细胞中阿尔兹海默症的致病因子

日期: 2018年04月11日


    

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人脑细胞中阿尔兹海默症的致病因子


仅携带一个拷贝的apoE4基因就能使人罹患阿尔兹海默症风险增加一倍以上,携带两个拷贝,患病风险增加12倍!


Gladstone研究所的科学家在人脑细胞中确认了导致阿尔兹海默症的主要遗传危险因素,同时也是潜在的治疗靶点——apoE4。不同于以往研究,这是真正意义上适用“人类”的有效靶点。


apoE4基因的编码蛋白在结构上与apoE3基因编码蛋白仅存在一个位点差异,然而,这个单一变化却足以改变蛋白质主体结构。长期以来,科学家们一直不清楚为什么apoE4比其他蛋白版本对大脑细胞的破坏更严重。


《Nature Medicine》最新文章解答了apoE4如何赋予人类大脑细胞阿尔兹海默症风险的关键问题,更重要的是,研究人员利用一种小分子将apoE4改造成apoE3样版本,成功擦除了apoE4造成的伤害。


•优秀的疾病模型


大多数阿尔兹海默症研究和药物开发都立足于小鼠模型,一系列临床试验失败促使科学家们将视线转向其他模型。


“过去十年,阿尔兹海默症治疗药物发展在很大程度上都是令人失望的,”文章一作、Gladstone转化进步中心主任Yadong Huang高级研究员说。“许多药物在小鼠模型中效果很好,但目前为止,它们在临床试验中都失败了。说明这一领域小鼠模型真的很难重现人类疾病。”


因此,Huang决定用人体细胞模拟疾病和测试新药。受益于诱导多功能干细胞技术,他的研究团队第一次在人脑细胞中观察到了apoE4的功效。研究人员利用携带两个apoE4基因拷贝的阿尔兹海默症患者捐赠的皮肤细胞,以及携带2个apoE3基因拷贝的健康人的皮肤细胞创建神经元。


“畸形”的载脂蛋白apoE4在人类神经元中无法正常工作,它们被分解为引发疾病的片段。这一过程导致了阿尔兹海默症的常见症状,如tau蛋白和淀粉样肽积累。


值得注意的是,apoE4的存在不改变小鼠神经元β淀粉样蛋白生产,但是,在人类细胞中,科学家们发现,apoE4对增加β淀粉样蛋白产量有很明显影响,新发现凸显了apoE4控制β淀粉样蛋白代谢途径的物种差异。


“这也许可以解释小鼠与人类两种物种在药物疗效方面的差异,对未来药物开发来说,这是一个重要信息,”文章一作、曾在Gladstone工作的Chengzhong Wang博士说。


•控制有毒蛋白


科学家们在证实apoE4是引起人脑细胞阿尔兹海默症相关损伤的关键以后,另一些问题仍有待解决:如果没有apoE4,细胞就不会发生损伤吗?apoE4的存在会导致正常apoE3功能丧失吗?或者apoE4引起了其他细胞毒性?


“如果损伤因蛋白功能丧失引起,你可以增加蛋白质水平补偿这些功能;如果apoE4蛋白积累导致细胞毒性,那么你需要降低蛋白产量来降低它的有害影响,”也在加州大学旧金山研究所神经病学和病理学系任职的Huang教授说。


为了回答这些问题,研究人员检测了不含任何版本载脂蛋白apoE的脑细胞,这些细胞看起来、工作起来都与正常携带apoE3的细胞一样。当研究人员添加apoE4后,细胞变得千疮百孔,阿尔兹海默症相关病理开始显现。表明疾病不是因apoE3缺失导致,而是因为apoE4的存在。


于是,研究人员试图寻找apoE4造成的异常的修补方案。在早期工作中,Huang和同事曾开发了一类可转变apoE4结构的化合物,它们被称为apoE4“结构矫正器”。


用apoE4结构矫正器处理人类apoE4神经元后,阿尔兹海默症迹象完全消除了,细胞正常功能得以恢复,存活率也得到了改善!目前,Huang正与他医药界、学术界的合作者们致力于这些化合物的改进,以便将来能在人类患者身上进行测试。


原文检索:Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector


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