靶向骨骼内皮减少骨流失,促进骨愈合

日期: 2018年06月04日


    

骨质疏松是一种以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变,以骨形成(成骨)弱于骨吸收(破骨)作用所致。患者持续伴有骨骼疼痛、易骨折等特征,严重影响生活质量,而绝经后女性是骨质疏松的高危人群。


甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)类似物是临床上用于靶向成骨细胞(osteoblast)治疗I型、II型骨质疏松、雌激素缺乏的年轻女性和糖皮质激素所致的骨质疏松症的主要药物。但是,激素类药物仍然存在靶向不特意、高效能生物放大和激素间相互拮抗等缺点。


因此,研究人员也在寻找新型骨合成代谢制剂,替代受给药最大疗程限制的激素依赖类药物。


尽管骨形成似乎只由成骨细胞介导,但是骨组织内其他组织类型,如血管内皮(vascular endothelium)或自主神经和感觉神经(autonomic and sensory nerves)也为骨形成提供有利环境。于是,科学家们将目光锁定在了成骨细胞与辅助细胞之间的交流通讯。


近年来有研究报道指出,一组名为“CD31hi, endomucinhi(CD31hiEMCNhi)”的血管内皮细胞(或称H型血管内皮细胞)对骨形成起积极调节作用。但是,背后的机理还不得而知。


美国康奈尔大学的许韧博士一直聚焦于骨稳态的微环境研究,在日本读博期间,就以共同第一作者身份在《Nature》发文,首次证明了骨腔内的感觉神经嵌入能够有效地调节成骨细胞活性及其介导的骨稳态。


师从美国科学院院士Laurie H.Glimcher,并与病理学Matthew B. Greenblatt团队精诚协作,许博士进一步拓展了对骨形成微环境的认识:发现了成骨细胞与骨血管内皮细胞之间的对话新机制,为骨代谢疾病的治疗和药物研发提供了新的思路和理论铺垫。


他们的新研究以“Targeting skeletal endothelium to ameliorate bone loss”为题,5月21日发表于《Nature Medicine》,上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海市骨科内植物重点实验室秦安副研究员也参与了这项研究。

 

靶向骨骼内皮减少骨流失,促进骨愈合


许韧博士是文章的第一作者,Laurie H.Glimcher和Matthew B. Greenblatt博士为共同通讯作者


Glimcher课题组早期研究发现,敲除小鼠Schnurri-3(shn3)基因导致小鼠成骨细胞活性增加,骨密度增大。表明衔接蛋白SHN3是成骨细胞激活的一个抑制因子。许博士相信,shn3缺失小鼠是研究成骨细胞诱导其辅助细胞生产骨形成有利环境的理想模型。


在shn3缺失小鼠模型中,研究人员检测到骨组织中H型血管内皮细胞的SLIT3水平升高。缺失SLIT3,小鼠表现为骨髓H型血管内皮细胞减少,基底骨量减产。

 

用人骨髓间充质干细胞诱导分化成骨细胞


用人骨髓间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)诱导分化成骨细胞(采用赛业生物公司研发的成人骨髓间充质干细胞成骨诱导培养基),对晚期成骨细胞条件缺失shn3可以增强SLIT3表达,提高H型血管内皮细胞水平。

 

小鼠骨骼疾病模型


在小鼠骨骼疾病模型中,研究人员为小鼠局部或全身注射SLIT3重组蛋白,小鼠表现出H型血管内皮细胞增多、骨骼愈合加速,同时受绝经后骨质疏松症影响的骨流失得到缓解。


这篇文章证明了外源补充SLIT3促进骨折愈合的原理,这意味着靶向SLIT3途径可作为针对血管内皮细胞、治疗骨质流失的新型药物。鉴于越来越多证据表明,骨质疏松症可以联合用药以获得最优临床结果,关于扩大针对骨合成代谢途径靶点的研究意义非凡。


由于SLIT3在体内的药代动力学和药效学目前尚不清楚,用药剂量和给药方式研究或将进一步优化SLIT3的疗效。


原文检索:Targeting skeletal endothelium to ameliorate bone loss

 

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