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【研究案例】厦门大学研究团队发表阿尔茨海默病研究新成果

日期: 2018年09月04日


    

阿尔茨海默病(AD,又称为老年痴呆症)是危害老年人生命健康的无形杀手。β淀粉样蛋白和tau蛋白虽然与AD密切相关,但以它们为靶点的药物效果却并不理想。因此,目前需要对AD的发病机理进行深入研究,以便找到新的药物靶点。

近日,厦门大学神经科学研究所张云武教授和许华曦教授领导的团队在国际精神病学领域排名第一的著名杂志Biological Psychiatry上发表了最新研究成果。这项研究发现RPS23RG1蛋白通过影响PSD-93/PSD-95蛋白的稳定性,进而调控对神经突触结构和功能。所以RPS23RG1、PSD-93和PSD-95有望成为治疗AD的基因治疗靶点。

在前期研究中,张云武教授和许华曦教授团队鉴定出一种与AD相关的蛋白RPS23RG1,发现该基因及其家族的过表达可以同时抑制在AD致病过程中起重要作用的Aβ产生和tau蛋白磷酸化。这些成果先后发表在Neuron , Human Molecular Genetics等高水平杂志上。不过,RPS23RG1家族成员的生理功能仍然不清楚。

在这项研究中,研究人员以细胞培养物和Rps23rg1敲除小鼠为对象,研究了RPS23RG1在维持突触结构和功能上的作用。同时,他们还靶向RPS23RG1蛋白介导的通路,看看是否对AD模型小鼠具有治疗作用。本研究中所采用的Rps23rg1基因敲除小鼠来自赛业生物。

研究人员发现,Rps23rg1基因的敲除伴随着突触后标志物PSD-93和PSD-95的明显降低,导致严重的记忆衰退以及突触后结构和功能的损伤。RPS23RG1通过其细胞内结构域与PSD-93/PSD-95发生相互作用,抑制PSD-93/PSD-95与泛素连接酶MDM2的结合,从而维持神经突触的结构和功能(如下图所示)。

 

图片来源于网络 仅供参考

然后作者希望提高PSD-95和PSD-93的表达水平,从而达到治疗Rps23rg1-KO小鼠的认知和突触缺陷。于是作者将表达PSD-93(慢病毒)和/或PSD-95(腺病毒)的病毒双侧注射到P0小鼠的侧脑室,使PSD-93和/或PSD-95表达正常化(图2A)。通过开展目标位置记忆(图2B)、新物体识别记忆测试(图2C)和T-迷宫实验(图2D),发现Rps23rg1-KO小鼠的认知缺陷得到改善。此外,PSD-93和PSD-95的过表达改善了Rps23rg1-KO小鼠海马中受损的LTP反应(图2E)。这些结果表明,恢复PSD-93和PSD-95水平可以治疗Rps23rg1-KO小鼠的突触和认知损伤。

图2. 恢复PSD-93和PSD-95表达能治疗Rps23rg1-KO小鼠的记忆和突触可塑性缺陷。

 

在Rps23rg1敲除小鼠中,PSD-93/PSD-95水平的恢复逆转了小鼠的突触和记忆衰退。同时,他们还观察到AD患者和AD模型小鼠中RPS23RG1表达的下降,并且这种下降与PSD-93/PSD-95水平的降低呈正相关。

重要的是,当研究人员使用RPS23RG1衍生肽进行治疗时,这不仅能缓解Rps23rg1敲除小鼠的突触损伤和认知功能障碍,还可以缓解AD小鼠模型的疾病症状。

这项研究结果揭示了RPS23RG1蛋白、PSD-93和PSD-95在维持突触完整性和功能中的作用,提出了AD发病过程中突触功能障碍的全新机制。并通过腺病毒和慢病毒等基因治疗手段将PSD-93和PSD-95递送至Rps23rg1-KO的AD小鼠模型中,改善了AD小鼠的病情。可以看出基因治疗在AD的治疗中有着广泛的应用前景。

在本案例中,采用了腺病毒和慢病毒的递送系统,但一般而言基因治疗更加偏向于使用腺相关病毒(AAV)作为递送系统。这是由于AAV递送系统具有更高递送效率、表达目的基因的时效持久和不整合至宿主基因组等众多优点。因此开展基因治疗时赛业生物更加推荐使用AAV递送系统。

 

文献原文:RPS23RG1 is Required for Synaptic Integrity and Rescues Alzheimer’s Associated Cognitive Deficits

Biological Psychiatry |doi: 10.1016/j.biopsych.2018.08.009

 

【赛业生物科技简介】

 

作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台,赛业生物已服务全球数万名科学家,赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2030篇学术论文。2016年,TurboKnockout把ES打靶金标准推向新高度;同年,CRISPR-Pro使大片段敲入及条件性基因敲除变得更加高效;2017年,AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计;同年7月,推出万例CRISPR-AI敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印,踏实前行,助力中国科研!