基因多样小鼠模型打造阿尔茨海默精确治疗

日期: 2019年01月02日


    

NIH供图

 

该研究还表明,增加遗传多样性可能是提高小鼠模型研究预测能力和提高阿尔茨海默病精确医学研究可行性的关键。这项研究出自新成立的Resilience -阿尔茨海默病联合会(Resilience-AD),并于2018年12月27日在线发表在Neuron杂志上。

 

“这是第一个表明你可以在基因多样的小鼠模型中复制阿尔茨海默病的许多分子特征的研究,”NIA主任Richard J.Hodes医学博士说。“治疗阿尔茨海默病方面,它指出了一种更好地利用小鼠模型进行精准医学的基础和转化研究。”

 

阿尔茨海默病是一种不可逆转的渐进性大脑疾病,它会缓慢地破坏记忆和思维能力,最终会破坏执行简单任务的能力。据估计,多达550万65岁及以上的美国人患有老年痴呆症,这是最常见的痴呆症。

 

小鼠模型是寻找治疗阿尔茨海默病的多种努力中的一个关键工具,它使研究人员能够在人体外探索疾病的遗传、分子甚至行为。研究人员由缅因州巴尔港市杰克逊实验室阿尔茨海默病研究的副教授和Evnin Family主席,Catherine C. Kaczorowski博士以及她的研究生,第一作者 Sarah Neuner领导,她们注意到阿尔茨海默病突变小鼠模型对于定义高风险、保护性基因和疾病机制,以及有效测试新的潜在干预和治疗非常重要。

 

在这项研究中,研究人员验证了一种观点,即将更多真实的基因变异纳入阿尔茨海默氏症的小鼠模型中,可以提高模型的可翻译性,这意味着研究结果更有可能与人类疾病的许多复杂特征相平行。为了做到这一点,他们将一个建立良好的家族性阿尔茨海默病(5xFAD)小鼠模型与一组基因多样的小鼠相结合。因此,转基因小鼠家族的所有成员都携带高风险的人类家族性阿尔茨海默氏症基因,但在其他方面具有非常不同的基因组成。对这组新小鼠(统称为AD-BXD)的详细分析表明,阿尔茨海默病的遗传、分子、病理和认知特征存在高度重叠。此外,在存在相同阿尔茨海默病风险基因的情况下,遗传背景的差异导致了阿尔茨海默病病理和认知症状的发生和严重程度的显著差异。

 

通过一系列的比较分析,研究小组还发现,一种通常用于产生阿尔茨海默病转基因小鼠模型的小鼠品系C57BL/6J体内有可降低阿尔茨海默病风险因子基因影响的恢复性因子。这个新发现有两个重要的含义。首先,它表明具有这种遗传背景的阿尔茨海默病小鼠模型可能不适合测试新的治疗剂,并可能解释使用当前阿尔茨海默病转基因小鼠模型进行药物筛选研究的预测能力较差。再者,通过使用AD-BXD小鼠,可以精确地识别C57BL/6J品系的保护基因及其机制,从而为老年痴呆症的预防提供新的候选靶点。

 

作者指出,AD-BXD小鼠是一个新的工具,可以更好地了解正常衰老和阿尔茨海默病的异质性,并精确地识别导致基因和环境疾病风险因素恢复的分子因素。

 

“在转基因小鼠中,以一种强大且可重复的方式模拟遗传多样性及其对疾病风险和恢复力多方面的影响的能力将使研究界更快地了解阿尔茨海默病的复杂本质。”神经科学NIA部门的项目主管,负责监管Resilience-AD联合会项目的Suzana Petanceska博士说,“这一新的资源增加了一系列新的NIA/NIH项目,这些项目产生了数据、分析和研究工具,这些都是帮助老年痴呆症患者更有效和更具预测性的药物开发所需的。”

 

Kaczorowski的团队是10个多学科和多机构研究团队中的一个,这些研究团队是由Resilience-AD联合会项目资助,Resilience-AD联合会项目是NIA支持的一系列开放性科学资助中的一个。Resilience-AD联合会于2017年推出,旨在探讨为什么有些人在老年痴呆症的高基因或生物标志物风险下仍然保持无痴呆症,以及如何保持无痴呆症。该项目旨在加深对遗传因素和环境因素如何相互作用的机制理解,并导致阿尔茨海默病高危人群的认知恢复能力,并为药理学和非药理学预防策略确定新的治疗目标。

 

原文检索:Neuner et al. Harnessing Genetic Complexity to Enhance Translatability of Alzheimer’s Disease Mouse Models: A Path toward Precision Medicine. Neuron. 2018 Dec.

 

转载标题:基因多样小鼠模型打造阿尔茨海默精确治疗

 

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