中科院背靠背两篇文章 发表体细胞克隆疾病模型猴最新成果

去年差不多同一时间，中科院神经科学研究所的研究人员在国际上首次实现了非人灵长类动物的体细胞克隆，创造了第一批克隆的灵长类动物。这是继“多莉羊”体细胞克隆成功后的唯一成功的非人灵长类动物的体细胞克隆，一经公布，就引发了国内外的关注，也入选了2018年生物通“生命科学十大新闻”。

时隔一年，这一研究组又在National Science Review上发表了两篇文章：“BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders”和“Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer”，分别报道了BMAL1敲除猕猴表现出睡眠紊乱与精神相关异常，以及利用体细胞核移植技术克隆基因敲除猴模型。

这两项研究由中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心和上海脑科学与类脑研究中心团队合作完成。

第一篇的研究中，作者通过CRISPR-Cas9方法在食蟹猴受精卵中编辑了生物节律核心基因BMAL1，成功获得了3只生物节律紊乱疾病猴。这些BMAL1敲除猴在幼龄阶段即显现出夜间活动增多的昼夜节律紊乱表型，并伴随睡眠时间缩短等异常表现。

在全光照扰乱生物节律稳态的实验中，BMAL1敲除猴表现出更严重的睡眠缩短与体温异常波动，显示敲除猴维持节律稳态的能力较差，并与敲除猴血液中的褪黑素、睾酮等激素水平降低结果相符。在精神类表型方面，研究人员发现BMAL1敲除猴存在类似焦虑及精神分裂症状的异常行为，首次在灵长类动物模型中证实了生物节律紊乱与情感障碍的关联。

此项工作由研究人员仇佩缘、博士后姜建、刘真研究员、孙强研究员、张洪钧研究员，以及平台团队成员参与完成，课题开展过程中得到了蒲慕明研究员的支持与指导。

第二篇的研究中，作者从表型最明显的1只BMAL1基因敲除食蟹猴分离获得皮肤成纤维细胞，通过单细胞基因型分析发现，获得的皮肤成纤维细胞全部是等位基因双敲除，且会导致移码突变。紧接着，作者利用BMAL1基因敲除成纤维细胞作为体细胞供体进行体细胞核移植实验。

作者共将325枚体细胞克隆猴胚胎移植到65只怀孕母猴受体，最终成功得到5只存活的克隆猴。遗传分析确认，这5只克隆猴的核基因遗传物质全部来源于体细胞供体，而线粒体遗传物质来源于卵母细胞供体。进一步的基因型分析证实，这5只克隆猴全部是BMAL1等位基因双敲除，且没有嵌合体现象存在。初步的表达分析也验证了克隆猴体内BMAL1的表达缺失。因此该文章首次利用体细胞核移植技术获得了一批遗传背景一致的疾病猴模型，为非人灵长类疾病模型在生物医学研究中的应用奠定了基础。

以上工作是由孙强团队、张洪钧团队及刘真团队合作完成，并得到了蒲慕明研究员的支持与指导。

原文标题：

BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders

Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer

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