Science杂志最受关注的文章（1月）

美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

Breakthrough of the Year 2018

Science杂志公布了2018年度十大科学突破。今年的Science十大科学突破之首是单细胞水平细胞谱系追踪技术，除此之外，今年的十大科学突破中生物类的包括：细胞如何管理其内含物，进入原始世界的分子窗口，基因沉默药物获批，法医系谱学走向成熟，以及古老的人类“混血儿”。此外今年Science还公布了2018年“科学崩坏”事件，其中包括首例基因组编辑婴儿的诞生。

从古希腊“医学之父”希波克拉底的时代起，科学家们就对单个细胞可以发育成拥有多种器官和亿万细胞的成体而感到震惊，这位古希腊医生认为母亲呼吸的湿气有助于婴儿的发育，但现在我们知道是DNA最终协调细胞繁殖和分化的过程。

现如今，科学家已经证明，遗传物质就像音乐乐谱一样，指挥着铜乐，弦乐，打击乐器等创作出交响乐来，当单个细胞中的基因开启时，我们可以通过技术组合揭示细胞是如何发挥其特殊的作用，从而以惊人的力量，逐个细胞，实时追踪生物和器官的发育。

正是这个原因，我们越来越来认识到技术结合的力量，以及它在促进基础研究和医学进步方面的潜力，因此Science挑选了单细胞水平细胞谱系追踪技术成为2018年的年度突破。

具体来说，Science介绍了三种能帮助科学家在个体细胞水平确定哪些基因会在胚胎早期发育时被开启或关闭的新方法。Science新闻编辑Tim Appenzeller说：“这些技术创造了史上最不同凡响的电影，它们显示了单一细胞是如何生长成为成年动物的复杂组织与器官的。”

Science杂志撰稿人Elizabeth Pennisi说：“仅在2018年，单细胞研究详细描述了扁虫、鱼、蛙及其它生物是如何开始形成器官的。全世界各地的研究团队正在应用这些技术来研究人类细胞是如何在其一生中成熟的，组织是如何再生的及细胞是如何在疾病（包括癌症）中发生改变的。”

Synthetic glycolate metabolism pathways stimulate crop growth and productivity in the field

植物通过光合作用将阳光转化为能量，然而，地球上大多数作物都受到光合故障的困扰。为了解决这一问题，植物进化出了一种被称为光呼吸的昂贵的能量代谢过程，但它极大地抑制了作物的产量潜力。

“我们每年可以用光呼吸损失的卡路里养活2亿人口，”伊利诺伊大学基因组生物学研究所的高级研究员Donald Ort教授说。“世界范围都开始回收这些卡路里，就能满足21世纪快速增长的食物需求（受人口增长和更富裕的高热量饮食驱动）将有很大帮助。”

这一里程碑式进展由比尔和梅琳达盖茨基金会、食品和农业研究基金会（FFAR）和英国政府国际发展部（DFID）资助，通过实现提高一部分光合作用效率，可持续地提高世界粮食生产力，造福人类。

Science： “人类餐盘子问题”的里程碑

Metagenomic sequencing at the epicenter of the Nigeria 2018 Lassa fever outbreak

拉沙热（Lassa fever）是一种急性的病毒性出血热疾病，在西非国家流行。2018年，尼日利亚的沙拉热疫情已达该国史上最严重水平。截至11月25日，尼日利亚共报告3142例拉沙热疑似病例，其中568例确诊，161例死亡。

为此，来自德国、尼日利亚和英国等地的研究人员利用MinION纳米孔测序仪对拉沙病毒（LASV）进行测序，以分析此次尼日利亚的拉沙热疫情。他们在最新一期的《Science》杂志上发表了研究结果。

通讯作者、德国本哈德诺赫特热带医学研究所的Stephan Gunther表示：“我们发现，利用MinION对遗传多样性的RNA病毒进行宏基因组测序，而不需要将样本运往其他国家，也不需要开展病原体特异性的富集，是一种可行的方法，能够在现场实时鉴定可能爆发的疫情。”

研究人员通过随机逆转录和非序列依赖性单引物扩增法（SISPA）来制备样本，并利用Oxford Nanopore的MinION测序仪在尼日利亚开展宏基因组RNA测序。他们鉴定了2018年疫情中的36个LASV基因组。

在此次试验分析后，研究人员又收集了120个尼日利亚的LASV样本，并利用Illumina测序仪对部分样本进行重测序，以验证先前的宏基因组方法。

Science：纳米孔测序揭示拉沙热疫情源头

Recognition of amyloid precursor protein by human γ-secretase

施一公教授领导的研究团队报道了分辨率为2.6埃的γ-分泌酶结合淀粉样前体蛋白（APP）的冷冻电镜结构。

施一公课题组通过严谨的设计和筛选，通过半胱氨酸交联的办法，首先成功获得了γ-分泌酶与底物Notch的稳定复合物。通过收集冷冻电镜的数据，他们解析了γ-分泌酶与底物Notch的复合物结构，分辨率高达2.7？，是第一个γ-分泌酶与底物复合物的高分辨率结构，也是第一个膜内蛋白水解酶与底物的复合物结构。之后他们基于不同底物蛋白质序列及结构比对，利用相似的策略，顺利获得了γ-分泌酶与另一个重要底物底物APP的稳定复合物，并获得了其冷冻电镜结构。

γ-分泌酶与底物复合物的结构中，催化亚基PS1发生了较大的构象变化。尤为值得一提的是，在跨膜区靠近细胞内的一侧，PS1通过构象变化，与底物的胞内段形成稳定的β-sheet结构，为稳定底物提供了保证。在此状态下，底物的跨膜螺旋发生解旋，暴露出被酶切的位点。这一结构观察第一次直观证明了长久以来膜内蛋白水解酶酶切底物时，底物蛋白需要发生解旋的猜想。随后科研人员通过生物化学的手段，验证了观察到的构象变化在酶切底物中的作用。根据得到的结构，研究组提出了γ-分泌酶结合底物并依次进行多步酶切的机理：底物的跨膜螺旋随着切割的进行逐步解旋，并与γ-分泌酶形成新的中间态复合物再次进行切割。此外，文章还讨论了底物进入γ-分泌酶活性中心的路径。在后续解析的γ-分泌酶与底物APP穿膜区的复合物结构中，研究者同样发现了前文中描述的特征结构：β-sheet和底物在酶切处的解旋。对于潜在的药物研发来说，研发可以特异地抑制APP的切割而不影响Notch切割的药物，对于治疗阿尔兹海默症且不导致癌症等副作用具有重大价值。对于某些类的癌症的药物研发亦是如此。研究组通过系统性地在结构当中比较Notch与APP穿膜区片段的表面特征揭示了研发这种特异性抑制剂的潜在的结合位点。有很多与阿尔兹海默症相关的突变集中在γ-分泌酶的活性亚基PS1和底物APP上，其中有一些位点是同一位点突变为多个氨基酸的，该研究中通过对结构的详细分析，发现这些对应的反复突变大多集中于γ-分泌酶与APP相互作用界面上，文章还据此分类讨论了这些突变可能影响底物结合的机理。

Agriculturally dominated landscapes reduce bee phylogenetic diversity and pollination services

康奈尔大学领导的，发表在Science杂志的一项新研究表明，与自然栖息地环绕的果园相比，被农业用地包围的苹果园的蜜蜂种类的多样性较差。相应的，为果园授粉的蜜蜂种类越少，亲缘关系越密切，苹果的产量就会受到影响。相反，在被自然栖息地包围的果园里，有更多种类的蜜蜂给苹果花授粉，产量增高。

研究人员检查了27个纽约州苹果园10年的数据。这项研究描述了围绕这些果园的景观类型，测量了苹果产量，并调查了进入每个果园的蜜蜂种类。

研究人员还重建了纽约本地蜜蜂物种的进化历史和相互关系，以更好地了解在这些果园蜜蜂群落中出现的物种模式。这种重建是由一个相关物种的分支树样图呈现的，称为系统发育。

“果园中的蜜蜂群落彼此关系较为密切的，在果实产量方面表现较差，而系统发育范围更广的群落表现更好，”该论文的第一作者，Katja Poveda实验室的博士后、昆虫学副教授、该研究的合作者Heather Grab博士说。Brian Danforth昆虫学教授是该文章的通讯作者。

蜜蜂在授粉方式和授粉时间上表现出不同的行为。有些品种从侧面接近，另一些从顶部接近，它们每一种都可能在一天中不同的时间以不同的频率进食，所有这些都会影响苹果花授粉的完整性。

苹果花的器官必须接受一定数量的花粉粒才能发育出完整的种子。当种子发育良好时，支撑这些种子的组织，即果实的肉质部分，也会得到更充分的发育。

“如果只有一半的种子完全成熟，那么果实就是畸形的，”这反过来影响重量和适销性，Grab说。

通过这种方式，农场周围的栖息地会影响蜜蜂群落的多样性，从而影响果园的生产力。

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