日期: 2019年02月12日
免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地,其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原,难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点,提高免疫治疗效果。
中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现,RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率,影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制,相关研究成果在2月7日在线发表于Nature杂志。
m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型,负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。
韩大力及其合作者发现,RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠,Ythdf1基因敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。进一步研究表明,体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活。
结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现,多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别,进而促进其翻译效率。同时,使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力。
研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现,Ythdf1基因敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在Ythdf1基因敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致:肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。
这项研究具有广阔的临床应用价值,YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。
原文标题:
Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells
https://www.nature.com/articles/s41586-019-0916-x
转载标题:华人研究组Nature最新发文:RNA m6A修饰如何调控抗肿瘤免疫
本文来自“生物通”,转载的目的在于分享见解。如有侵权,请告知删除!
【赛业生物科技简介】
作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台,赛业生物已服务全球数万名科学家,赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2030篇学术论文。2016年,TurboKnockout把 ES打靶金标准推向新高度;同年,CRISPR-Pro使大片段敲入及条件性基因敲除变得更加高效;2017年, AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计;同 年7月,推出万例CRISPR-AI敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印,踏实前行,助力中国科研!