Science杂志最受关注的文章（2月）

美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

BCR-dependent lineage plasticity in mature B cells

一项最新研究解答了几十年前的免疫学争论：Klaus Rajewsky教授领导的一个小组报道称，B1细胞的发育并不需要不同的祖细胞。相反，实验表明B1典型特征的B细胞受体可以将B2细胞重编程为B1细胞，这表明B1细胞出现是由其特异性B细胞受体启动的。这一研究成果公布在2月15日Science上。

在人体对抗疾病的斗争中，有一样东西至关重要，那就是B细胞。这些特殊细胞属于一类称为淋巴细胞的白细胞，是免疫系统中唯一能够产生抗体的细胞。Y形蛋白结合在外来者，如细菌或病毒上，将它们标记为入侵者，从而能通过吞噬细胞和其他免疫细胞消除它们。

到目前为止，科学家尚不清楚不同类型的B细胞是如何发育的。“一些免疫学家认为B1和B2细胞来自不同的祖细胞，”文章作者之一，Robin Graf博士说，“其他免疫学家则认为特殊的自身反应性B细胞受体会启动B1细胞的形成。”

这项新研究为第二个假设提供了明确的证据。“我们用成熟B2细胞中的B细胞受体替换了B1典型的B细胞受体，这种受体仅在B1细胞中发现，”Graf解释说。

这个过程将B2细胞转化为B1细胞。“我们证明了细胞获得了B1典型的表面标记，”重编程B2淋巴细胞也具有B1淋巴细胞的功能特性。“当我们将它们移植到小鼠体内时，它们会归巢到身体中自然发现B1细胞的那些部位上去”。

此外，细胞开始自发产生抗体。“这也是B1细胞的典型特征，”Graf解释道。

更重要的是，一旦B1典型受体在B2淋巴细胞上表达，细胞就会在一到两周的时间内开始大量繁殖。这与早期阶段B1细胞的自然发育非常相似，这个过程几乎没有被研究过。

Science解答几十年的争论：B1细胞的起源

Platelet decoys inhibit thrombosis and prevent metastatic tumor formation in preclinical models

研究小组与哈佛大学T.H.Chan公共卫生学院的Wendy Garrett合作进行了一项实验，在该实验中，无菌小鼠被大肠杆菌菌株定殖，这些大肠杆菌菌株包括能产生和不能产生大肠杆菌素。

“我们证明，我们能够在接种有生产大肠杆菌素菌株的小鼠结肠上皮组织中检测到这些相同的DNA加合物，”Balskus说。“这告诉我们，我们和其他人在体外所做的所有化学反应都可能与体内发生的事情有关。”

展望未来，Balskus希望研究这些相同的加合物是否可以在患者的样本中被检测到，并了解大肠杆菌素引起的DNA损伤的具体类型以及它们是否影响癌症的发展。

现在研究人员已经对大肠杆菌素产生的DNA加合物的化学结构有了很好的了解，Balskus说，他们也许能够朝着分子本身的方向工作。

“我们发现的加合物最有可能来自于更大物质的分解，”Balskus说。“所以我们仍在试图解开这个化学谜团，并努力找出完整的结构可能是什么。”

最后，Balskus说，研究结果还表明，DNA加合物可以作为大肠杆菌素等化合物以及其他来源于肠道微生物的潜在致癌物的关键生物标志物。

以毒攻毒？莫要笑得太早《Science》揭示大肠杆菌与癌症的神秘关联

An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules

近一个世纪以来，糖尿病患者依靠注射胰岛素来控制病情。几乎一样长的时间里，研究人员也在探索口服胰岛素的方法。虽然胰岛素注射可以挽救生命，但对患者来说，注射不方便，令人不愉快，笨重而且成本越来越高，因此医疗保健提供者经常推迟胰岛素注射的处方，而倾向于使用效果较差的口服药物。麻省理工学院、诺和诺德制药公司（Novo Nordisk）和布里格姆妇女医院的一组研究人员开创了一种新的允许口服胰岛素的方法，从而避免注射，这种方法使口服胰岛素离临床更近了一步。在诺和诺德的资助下，科学家们合作开发了一种可摄取的毫米级针，可以将胰岛素注射到大型动物模型的胃里。该研究发表在Science杂志上。

“这些工作建立起来，并且有一些积极的关键的临床数据支持，包括当药物注射到胃壁时，药物可以很快地分布到全身。此外，我们还认识到，胃对尖锐的疼痛不敏感，对细小尖锐的物体非常宽容，”该文章的共同通讯作者，布里格姆胃肠科的胃肠病学家，C. Giovanni Traverso博士说。

Traverso和他的同事们必须克服几个挑战，包括极端的酸碱度、厚的黏液层、温度和微针向胃壁注射的方向。他们的可食装置，被称为自我定向毫米级治疗仪（self-orienting millimeter scale applicator，SOMA）。该装置受到自我定向豹龟（leopard tortoise）的启发，这种龟类可以在背朝地的时候翻身，优化了SOMA的形状和密度分布，使微针每次都能以相同的方向落在胃中。

大约有豌豆大小的SOMA装载有一根胰岛素制成的针，它的注射由一个弹簧控制，弹簧由糖盘固定。胃部的湿度是糖盘成为微注射的触发因素。固体胰岛素针能够提供足够剂量的药物。其尺寸和材料组成与之前批准的FDA可食设备相似。

“SOMA系统和系统本身的科学原理有可能使大分子（如肽、蛋白质和核酸）能够经口递送，”该文章的共同通讯作者，哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部的Robert Langer教授说。“这一发现不仅有可能改变药物的释放，而且也有可能改变药物的发现，因为目前大多数药物发现的努力都是为了创造病人可以口服的小分子药物。”

以猪为模型系统，研究小组给它们服用了含有0.3毫克人胰岛素和聚（乙烯）氧化物（PEO）的微针。然后，测量胰岛素/PEO组合在血液中的含量和 5只动物的血糖水平。研究小组发现血糖水平明显下降，血液中的活性药物水平与五个皮下注射胰岛素对照组的水平相似。研究小组没有发现胃部注射导致组织损伤或异常迹象，动物也没有任何痛苦的迹象，也没有进食或粪便模式的变化。

重要的是，作者注意到SOMA只对禁食状态的动物起作用。他们还需要进一步的研究来确定每日胃注射的慢性影响。

“虽然还需要进一步的研究，但SOMA代表了一个有潜力提供多种药物的平台。我们的结果是令人鼓舞的，并证明进一步评估这种口服胰岛素和其他药物的技术是合理的，”Traverso说。

The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA

一项最新研究发现，栖息于我们肠道内的许多微生物中，某些大肠杆菌株会产生大肠杆菌素（colibactin），这是一种基因毒性弹头，它能以附近细胞的DNA作为标靶并将之摧毁，因而具有致癌作用。这些结果确认了一种潜在的可用于评估结肠直肠癌风险的生物标记。

大肠杆菌素被认为是含有生物合成基因簇（被称作pks岛）大肠杆菌株的一种产物。接触该基因毒素已被证明会在哺乳动物细胞内通过令其DNA组成链变成碎片，诱导基因突变及肿瘤生长率增加而引发严重的基因损害。

此外，先前的研究已经证明，在罹患结肠直肠疾病（包括结肠直肠癌）患者中发现pks+大肠杆菌的机会更大。然而，据作者披露，尽管它与人类癌症关联，但十多年来，该基因毒素的化学性质、其促致癌作用及它如何进入被其摧毁的细胞等机制一直难以捉摸。由于它具不稳定性，因此要分离该基因毒素仍然是一个挑战。对其研究的大多数尝试一直局限于确认大肠杆菌素的稳定前体及在体外使用合成的“大肠杆菌模拟物”。

Matthew Wilson和同事在此使用了一种新近研发的基于非靶向质谱测定的方法（被称作LC-MS3 DNA加成化合物组学）；当大肠杆菌素在人类活细胞中介导DNA损坏之后，他们发现了2种残剩的化学产物。据Wilson等报告，该新发现的大肠杆菌素加成化合物首次就通过某环丙烷的烷基化“弹头”是该基因毒素摧毁DNA的潜在机制提供了直接证据。

此外，这些数据表明，这些加成化合物是接触pks+大肠杆菌的生物标记，它们能为结肠直肠癌的预后提供信息。在相关的《视角》中，Rachel M. Bleich和Janelle C. Arthur写道：“这项研究代表了对大肠杆菌素化学性质及其致癌活性的了解取得了重大的机制性进展。”

Agriculturally dominated landscapes reduce bee phylogenetic diversity and pollination services

康奈尔大学领导的，发表在Science杂志的一项新研究表明，与自然栖息地环绕的果园相比，被农业用地包围的苹果园的蜜蜂种类的多样性较差。相应的，为果园授粉的蜜蜂种类越少，亲缘关系越密切，苹果的产量就会受到影响。相反，在被自然栖息地包围的果园里，有更多种类的蜜蜂给苹果花授粉，产量增高。

研究人员检查了27个纽约州苹果园10年的数据。这项研究描述了围绕这些果园的景观类型，测量了苹果产量，并调查了进入每个果园的蜜蜂种类。

研究人员还重建了纽约本地蜜蜂物种的进化历史和相互关系，以更好地了解在这些果园蜜蜂群落中出现的物种模式。这种重建是由一个相关物种的分支树样图呈现的，称为系统发育。

“果园中的蜜蜂群落彼此关系较为密切的，在果实产量方面表现较差，而系统发育范围更广的群落表现更好，”该论文的第一作者，Katja Poveda实验室的博士后、昆虫学副教授、该研究的合作者Heather Grab博士说。Brian Danforth昆虫学教授是该文章的通讯作者。

蜜蜂在授粉方式和授粉时间上表现出不同的行为。有些品种从侧面接近，另一些从顶部接近，它们每一种都可能在一天中不同的时间以不同的频率进食，所有这些都会影响苹果花授粉的完整性。

苹果花的器官必须接受一定数量的花粉粒才能发育出完整的种子。当种子发育良好时，支撑这些种子的组织，即果实的肉质部分，也会得到更充分的发育。

“如果只有一半的种子完全成熟，那么果实就是畸形的，”这反过来影响重量和适销性，Grab说。

通过这种方式，农场周围的栖息地会影响蜜蜂群落的多样性，从而影响果园的生产力。

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