Cell杂志最受关注的五篇文章（2月）

Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前五名下载论文为：

Crystal Structures of Membrane Transporter MmpL3, an Anti-TB Drug Target

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2

不同于其他细菌，作为一种分枝杆菌，结核杆菌的细胞表面有一层非常致密的细胞壁，而分枝菌酸就是这层细胞壁的主要成分之一。由于分枝菌酸的存在，结核杆菌不仅可以免受许多化学物质的侵蚀，还可以耐受很多常见的抗生素。不过，再可怕的敌人也有致命弱点，结核杆菌也不例外。结核杆菌赖以生存的分枝菌酸，其合成与运输的过程恰恰就是它的致命弱点。最近，科学家们发现分枝杆菌中有一种被称为“MmpL3”的膜蛋白在分枝菌酸的制造过程中起了关键作用。它负责把细菌在细胞内合成的分枝菌酸前体转运到细胞膜外，这些前体物质会被进一步加工合成为分枝菌酸。因此，MmpL3蛋白在分枝菌酸合成通路中起到了一台“传送机”的作用。这台“传送机”的动力来源于膜外侧的质子向膜内侧流动形成的质子流。这股质子流就像水流发电一样，给这台“传送机”提供了源源不断的动力。鉴于MmpL3对分枝杆菌至关重要的地位，它已成为抗结核新药研发的一个关键靶标。目前，有报道称国际制药公司利用高通量技术筛选获得的抗结核新药SQ109（已完成临床II-III期试验）可能靶向MmpL3。但是，这台“传送机”的构造仍然是一个谜，科学家们对临床抗结核药物SQ109如何靶向MmpL3的分子机制更是一无所知。这些都成为了抗结核新药研发中的国际难题。

新研究发现，MmpL3蛋白可分为膜外、跨膜和细胞内三个部分。同时，研究人员还捕捉到这台“传送机”在输送底物（分枝菌酸合成前体类似物）时的状态，首次描绘了其在工作状态的三维图像。不仅如此，研究团队还分别解析了MmpL3蛋白与三种抑制剂（SQ109、AU1235和ICA38）复合物三维空间结构，揭开了SQ109如何进攻MmpL3蛋白使其失活、杀死细菌之谜。研究发现，SQ109等抑制剂小分子都靶向MmpL3蛋白的跨膜区，“封闭”该蛋白的质子内流通道，破坏MmpL3工作时的能量供给，直接造成这台“传送机”的“瘫痪”。为了设计更有效的抑制剂，研究团队还利用计算机“虚拟筛选”技术，对成药库的药物分子进行了筛选。研究人员惊奇地发现，一种曾经在市场上销售的减肥药利莫那班(rimonabant)竟有可能是MmpL3蛋白的抑制剂。更令人不可思议的是，利莫那班是全球首个针对人源大麻素受体CB1的拮抗剂，很难想象靶向人类蛋白受体的药物也可以杀死结核杆菌。随后研究团队又解析了利莫那班与MmpL3蛋白复合物的三维结构，从而证实了这一结论。该结构显示，利莫那班同样“神奇”地堵住了MmpL3的质子内流通道。但是，这种结合模式既不同于上述SQ109等抑制剂的结合方式，与“利莫那班-CB1受体”的结合模式也是大相径庭。

Regional Activation of Myosin II in Cancer Cells Drives Tumor Progression via a Secretory Cross-Talk with the Immune Microenvironment

伦敦玛丽女王大学的研究人员近日发现，黑色素瘤细胞释放出的一些分子能够对免疫细胞进行重编程，以帮助癌症扩散。通过药物来靶向这些分子，有望阻止这种侵袭性皮肤癌在治疗后复发。

通讯作者、伦敦玛丽女王大学的Vicky Sanz-Moreno教授解释说：“这项研究强调了癌细胞如何影响周围环境，以帮助其生长和扩散。以那些改变免疫系统的化学物质为靶点来开发治疗方案，有望阻止疾病的扩散。”

癌症之所以可怕，是因为癌细胞能够越过重重障碍，转移到身体的其他部位。据统计，大约90%的癌症相关死亡都是由原发肿瘤细胞转移到其他部位导致的。为了离开原发肿瘤，癌细胞采用不同的迁移模式进行播散。

于是，研究人员采集了人和小鼠的肿瘤样本。他们对侵袭性黑色素瘤边缘的细胞进行观察，以研究它们产生的II型肌球蛋白（Myosin II）有何作用。这种蛋白出现在许多不同类型的细胞中，作用是帮助细胞在体内移动。

他们发现，黑色素瘤细胞中高水平的II型肌球蛋白驱动癌细胞在转移播散时发生快速的阿米巴式（amoeboid）迁移。同时，它们还触发细胞释放出多种化学物质，从而对免疫系统进行重编程。

Lateral Inhibition in Cell Specification Mediated by Mechanical Signals Modulating TAZ Activity

“胜者为王，败者为寇”不仅是历史名言，在生物学上也成立，比如说一组最开始都是相同的细胞，但是其中的一个细胞会开始分泌抑制它身边细胞分化的分子信号，“踩”着其它细胞生长，最终产生了差异。

到目前为止，已知负责这种侧向抑制的唯一信号传导机制是Notch-Delta信号传导途径。近期来自奥地利科学技术研究所（IST奥地利）的Carl-Philipp Heisenberg教授和他的博士后夏鹏（Peng Xia，音译）报道了一种新的横向抑制机制，这种机制不采用Notch-Delta信号通路，而是机械竞争。

这一研究成果公布在2月的Cell杂志上。

这项研究是在斑马鱼中展开的，斑马鱼卵周围环绕着颗粒细胞，在生长过程中，这群细胞中的一个细胞变得明显不同：它比所有其它细胞都大，这就是这是微孔前体细胞（MPC）。

Heisenberg教授和夏鹏针对这个细胞，开始分析了解MPC如何在所有这种命运的颗粒细胞中被挑选出来的。

早期实验表明，Notch-Delta信号通路虽然在发育过程中的大多数情况下，负责横向抑制，但并不参与MPC的变化过程。然而，MPC的发展方式和对邻近细胞的影响吸引了研究人员，他们检测这种对空间的争夺是否能起作用。

研究人员通过他们的实验设置，发育组织中的张力，发现MPC明显压制了它的邻居细胞。之后研究人员去除了MPC，观察其缺失时会发生什么。

UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors

我们的DNA不断受到攻击，包含我们遗传信息的微妙分子极易受环境因素（如辐射）、空气中的化学物质以及吃进去的食物等各种因素影响。基因组的不稳定性会导致遗传疾病、慢性病和癌症倾向。

特拉维夫大学的一项新研究发现，一种名为泛素4（ubiquilin-4）的蛋白质水平升高是基因组不稳定的新生物标志物。研究发现，泛素4参与保护基因组免受DNA损伤，而过多的泛素4却是有害的。当肿瘤细胞中的泛素4数量增加时，这些细胞更容易发生基因组不稳定，加速肿瘤发展使其对常用的癌症治疗方法产生抵抗力。

这项研究由医学院人类分子遗传和生化系的Yossi Shiloh教授领导，他们与科隆大学和科隆大学附属医院的Christian Reinhardt教授合作，文章发表在1月3日的Cell杂志。

“这种新生物标志物提供了关于肿瘤分期和分级以及患者对治疗有何反应机会等新关键信息，”Shiloh教授说。“具有高泛素4水平的肿瘤可能比具有正常水平的肿瘤更能抵抗辐射和化疗。但好消息是，它们可能对其他类型的癌症治疗有更好的反应。显然，这正是临床医生和患者需要的重要信息。”

“通过研究罕见遗传疾病，科学家们证明了基因组稳定性和完整性的重要性，”Shiloh教授补充道。“基因组的稳定性现在已经成为了一个公共卫生问题。有如此多的蛋白质参与DNA损伤反应，每种蛋白质背后都有一个不同的基因。基因变异的方式使无限的，这些突变的各种组合可能导致慢性病和癌症、早衰和其他疾病倾向。基因组稳定性是关乎每个人的问题。”

根据这项新研究，在不断受到损伤因子攻击的情况下，人体DNA损伤反应是保持基因稳定性的关键。这种反应是由一个广泛的、微调好的信号网络组成的，该网络包括一支完全致力于这项任务的蛋白质“常备军”，以及帮助解决基因组完整性而临时招募的储备蛋白质。

1995年，Shiloh实验室发现了编码基因组稳定之门的主要哨兵之一，蛋白共济失调毛细血管扩张症突变（ataxia-telangiectasia mutated，ATM），这一发现引起了极大轰动，确定了导致一种严重的基因组不稳定综合征，共济失调毛细血管扩张症（A-T）的基因突变。

ATM在DNA损伤反应中也起着关键作用，它动员了一个广泛的信号网络来响应长DNA分子的撕裂。它让许多蛋白质产生细微的化学修饰，使它们脱离正常职责去执行损伤控制。

“我们一直在寻找对ATM呼叫有反应的新储备蛋白，”Shiloh教授说。“我们的新研究表明，与许多其他蛋白一样，泛素4被ATM修饰，并在几个小时内加入ATM控制的系统服务。”

与人类遗传研究所的Dagmar Wieczorek教授合作，研究人员还发现，哪怕仅缺乏泛素4也可能导致另一种罕见的基因组不稳定综合征。

“我们希望，这项发现可以为肿瘤分类、预后和治疗设计提供一个新工具，它强调了基因组稳定性对我们健康的重要性的更广泛的影响。”

Chronic inflammation permanently reshapes tissue-resident immunity in celiac disease

在全球范围内，乳糜泻的发病率为百分之一。乳糜泻会导致严重的健康问题，包括急性胃肠道症状、营养不良、虚弱和无法健康成长。因此科学家们一直希望能了解这种疾病的原因到底是什么？

近日来自卡迪夫大学的研究人员在一项新研究发现，患有乳糜泻患者的肠道中的免疫细胞永久性地被一组会促进炎症的新细胞所取代。

这一研究成果公布在2月份的Cell杂志上，研究人员指出，解析这种永久性的“免疫瘢痕（immunological scarring）”为了解影响肠道健康的长期因素奠定了基础，因此这种相似的过程可能导致其他慢性肠道疾病，如溃疡性结肠炎。

来自卡迪夫大学医学院的James McLaren博士说：“发生疾病时，肠道中发现的T细胞会对麸质产生反应，引起炎症，从而损伤肠道内壁。”

“在正常情况下，T细胞在肠道中具有保护作用并形成稳定的群体。然而，对于乳糜泻患者来说，这些细胞则变成了诱导炎症过程，导致短期症状，增加患肠癌的风险。”

“我们的最新研究表明，尽管可以通过从饮食中去除麸质来缓解腹泻和腹痛等短期症状，但长期影响仍然存在，因为肠道内‘组织愈合'T细胞是永久性的被‘促炎'T细胞取代了。”

转载标题：Cell杂志最受关注的八篇文章（2月）

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