最熟悉的陌生人,Nature Medicine解锁p53新“姿势”

日期: 2019年03月19日


    

很早之前,科学家们就知道蛋白质p53发生突变是造成许多不同类型癌症发病的关键因素。从1979年发现至今,p53已经历经40多年的岁月,40年说长不长说短不短,人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变,关于p53的文章层出不穷,每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现,p53仍是我们最熟悉的陌生人。

 

近日威斯康星大学麦迪逊分校Richard A. Anderson领导的研究小组报告发现了其中一种意想不到的关键蛋白调节因子,这打开了新的大门,研究人员认为进一步可以针对它研发新的药物。

 

这一研究成果公布在3月18日的Nature Medicine杂志上。

 

“p53和两面神Janus一样,有两张脸,”Anderson说,Janus是罗马神话中的门神,他有前后两张脸,知过去将来,“p53基因是癌症中最常见的突变基因,当突变时,它会由原来的抑癌因子变成驱动大多数癌症的致癌因子。”

 

一般来说,p53蛋白质是“基因组的守护者”,能在人体受紫外线辐射,化学物质或其他手段破坏DNA的时候修复DNA,防止肿瘤生长。然而,当它发生突变时,这种蛋白就会变得比未突变前更加稳定,在细胞核积聚中并导致癌症发生。

 

在最新研究中,研究人员发现了一种促进这种稳定性的罪魁祸首——一种名为PIPK1-α的酶及其脂质信使,称为PIP2,后者似乎是p53的主要调节因子。

 

威斯康星州的研究小组指出,当细胞受到压力时,无论是通过DNA损伤还是其他方式,这种酶都会与p53结合,产生PIP2,PIP2再结合在p53上,促进p53与小热休克蛋白分子之间的相互作用。这样就可以稳定蛋白质复合物,为癌症奠定基础。

 

“小热休克蛋白真的很擅长稳定蛋白质,”华盛顿大学医学与公共卫生学院的医学教授,热休克蛋白专家 Cryns说,“在这项研究中,它们与突变型p53结合有助于促进癌症”。

 

在这项新研究中,研究人员还发现当PIP2酶途径被破坏时,突变p53不会就不会再积累。

 

“如果你能消除突变p53,就有可能消除由p53驱动的癌症,”Anderson说。

 

研究人员正在积极寻找PIPK1-α酶的抑制剂,“尽管p53是癌症中最常见的突变基因之一,但我们仍然没有任何专门针对p53的药物,”Cryns说,“发现这种新分子复合物,就能利用多种不同的方法来靶向p53进行破坏,包括阻断激酶或其他与p53结合的分子。”

 

Anderson还补充说,这一研究结果还有些令人费解,因为催化酶和PIP2通常是在细胞膜中最常见,而不是在细胞核内,突变p53则是在细胞核中发挥作用。

 

“这种通路很奇怪,”他说,“脂质应该在膜中,而不是在膜隔室中。”

 

原文链接:

https://uwmadison.box.com/v/cancer-pathway

 

转载标题:最熟悉的陌生人,Nature Medicine解锁p53新“姿势”

 

本文来自“生物通”,转载的目的在于分享见解。如有侵权,请告知删除!

 

【赛业生物科技简介】

 

作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台,赛业生物已服务全球数万名科学家,赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2030篇学术论文。2016年,TurboKnockout把 ES打靶金标准推向新高度;同年,CRISPR-Pro使大片段敲入及条件性基因敲除变得更加高效;2017年, AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计;同年7月,推出万例CRISPR-AI敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印,踏实前行,助力中国科研!

  • 招聘
  • 侧边栏广告 - 科研奖励基金计划