中国科学家3月参与发表多篇Nature及其子刊文章

3月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中包括T细胞功能调控的关键转录因子，人源氨基酸转运复合物结构以及肿瘤氨代谢异常的分子机制及功能。

T细胞是适应性免疫系统的主要组成部分, 它们在病菌感染中被功能活化, 参与宿主防御, 但是遇到自身抗原或者在慢性感染和肿瘤微环境中, 它们会发生命运改变, 进入功能失能命运, 但是调控T细胞功能失能的分子机制会不清楚。

来自清华大学医学院，陆军军医大学全军临床病理学研究所的研究人员发表了题为“Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction”的文章，通过转录组及表观组学手段，发现功能缺陷的T细胞, 包括免疫耐受T细胞和慢性感染和肿瘤微环境导致的耗竭T细胞, 都特异性稳定高表达转录因子NR4A1。

研究人员发现在耐受T细胞中，NR4A1的染色质结合位点与调控T细胞活化的关键转录因子AP-1的位点一致。进一步的EMSA，reporter assay，以及NR4A1 过表达和其缺失细胞中的ChIP-seq实验证实，NR4A1能够竞争性结合AP-1在染色质的结合位点，从而阻抑AP-1-调控效应分子的表达。同时，NR4A1 结合位点与染色质超级增强子区域[Super enhancer]组蛋白乙酰化 (H3K27ac)水平正相关：过表达NR4A1增强该区域的H3K27ac水平，进而上调免疫耐受和耗竭相关基因的转录；而敲除NR4A1 下调这些位点的H3K27ac (图)。上述研究鉴定了以NR4A1为核心的转录调控T细胞耐受及耗竭新机制。

其次，西湖大学生命科学学院的研究人员首次解析了人源异源多聚体氨基酸转运家族代表成员LAT1-4F2hc复合物在无底物结合状态和抑制剂BCH（2-amino-2-norbornanecarboxylic acid）结合状态下分辨率分别为3.3和3.5埃的电镜结构，为进一步理解该家族转运蛋白的工作机理、抑制剂的作用机制以及今后的药物研发提供了结构基础。

在本项研究中，作者利用冷冻电镜技术首次解析了人源氨基酸转运蛋白LAT1-4F2hc复合物的高分辨率三维结构，并且通过体外重组蛋白脂质体转运实验，首次确认4F2hc是LAT1行使底物转运功能所必需的，从而澄清了此前的争议。此外，作者鉴定出了LAT1转运通道上的多个关键位点，在此基础上提出了4F2hc协助LAT1进行底物转运的模型，为下一步抗癌抑制剂的开发提供了重要的结构基础。

还有清华大学生命学院江鹏课题组报道了肿瘤氨代谢异常的分子调控机制和功能。

研究者发现肿瘤细胞内介导氨代谢的尿素循环受到肿瘤抑制因子p53的调控，p53的缺失或突变的肿瘤细胞或小鼠体内表现出高水平的尿素循环代谢酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表达和氨基酸的合成。

体内、体外的数据表明，p53对尿素循环的抑制导致了氨的积累和肿瘤生长的抑制。同时还发现：氨的累积反馈激活p53，而这一过程与MDM2有关。

有趣的是，尿素循环的代谢酶的表达和功能具有组织依赖的特性，而p53选择调控了该循环途径中一半以上的反应步骤，在一定程度上暗示了p53对此途径的监控强度之强，以及该途径的重要性。因此，对于氨代谢的调控可能是p53影响肿瘤发生发展的一个重要的分子机制。

为了进一步弄清氨累积抑制肿瘤的原因，研究者进行了更加深入的机制挖掘。研究发现，多胺合成途径中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase）的活性与p53的表达，尿素循环的活性，以及氨累积呈现显著的负相关。p53抑制尿素循环代谢途径导致的氨累积可直接下调ODC的mRNA翻译，进而导致细胞内总体ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，减慢肿瘤细胞增殖。

这项工作的发现，首次将p53与氨代谢直接联系起来；同时揭示了氨的过度积累可以被ODC的蛋白翻译过程所“感知”，具有调控多胺合成，从而影响肿瘤细胞增殖的生物学功能。

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