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Cell:仅仅阻断这一信号通路,并不足以阻止癌症生成

日期: 2019年04月01日


    

由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的一个科学小组领导的一项新研究,提供了有关PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)在糖酵解中发挥作用潜在生物学机制的一些重要新见解。癌细胞借助于糖酵解这一代谢过程来生成生物质和能量实现旺盛生长。发表在《细胞》(Cell)杂志上的新研究结果,证实了糖对癌症生存的重要性,并为开发出一些PI3K抑制剂来作为癌症靶向疗法提供了重要的新信息。

 

论文的通讯作者、BIDMC癌症中心肿瘤学家、哈佛医学院医学副教授Gerburg Wulf说:“这项研究证实了PI3K作为一个主要的调控因子整合了癌细胞的结构和它的代谢。”糖分解与细胞结构是如何协调的?Wulf说,答案是一个惊人简单的生物物理机制。

 

Wulf解释道:“在正常细胞中,来自外部的信号会激活高度组织化及灵活的细胞骨架。细胞骨架并不是静态的,而是由纤维束动态组装而成,纤维束不断地周转(turnover),分解能量分子ATP以维持细胞的形状。”这些纤维是由肌动蛋白(actin)所构成,Wulf研究小组发现当PI3K激活时,ATP会分解加速,肌动蛋白纤维瓦解,释放出醛缩酶(aldolase)。

 

“就像鸟儿坐在电话线上一样,这些酶坐在肌动蛋白纤维上。如果切断电话线鸟儿会飞走。同样地,当肌动蛋白纤维分解时,醛缩酶会脱落。我们发现这一‘脱落’过程激活了醛缩酶,加速了糖酵解。”

 

抑制PI3K如何能控制住糖代谢

 

这项研究的共同资深作者、Weill Cornell医学院Meyer癌症中心主任Lewis Cantley,在20年前率先发现了PI3K。当它正常发挥功能时,PI3K信号通路会调控包括生长、运动、增殖和分化在内的一些重要细胞功能。但过度活化的PI3K信号通路会促成乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。基于这些观察发现,开发出PI3K抑制剂成为了个体化癌症治疗的一个主要焦点。

 

Wulf说:“抑制PI3K可显著地遏制葡萄糖分解。这对于癌细胞尤其重要,因为它们严重依赖于糖代谢来实现自我更新,不仅生成了能量,还有生物质——制造DNA和蛋白质的基本构件。”

 

许多的酶催化了糖酵解,共同作者John Asara通过采用质谱分析法,查明了醛缩酶是PI3K介导调控的一个关键靶标。

 

Wulf说:“醛缩酶不同于参与糖酵解的其他酶,它催化分解了糖的6-碳链为3-碳分子。这些3-碳构件随后成为了生成新生物质,最终实现细胞分裂和瘤块扩张的起点。”

 

作者们说,新发现建立了癌细胞结构和形态与代谢能力之间从前未知的一种联系,这种方法不涉及任何的核转录或翻译,它是将醛缩酶从细胞骨架重新分配到了细胞质中,调整了糖酵解的速度。

 

论文的共同资深作者Lewis Cantley说:“这是一个非常重要的发现,它表明了长期以来被称作为是癌细胞标志的高度能动的肌动蛋白,事实上在调控癌症代谢中发挥了重要的作用。”

 

Wulf说:“作为一名临床科学家,我会根据患者的临床需求来制定研究问题。当前迫切需要新疗法来治疗妇女癌症,尤其是转移性乳腺癌以及卵巢癌和子宫癌。随着我们对PI3K研究的深入,我们越来越明白仅阻断这一信号通路不足以阻止癌症生成,PI3K抑制剂需要与其他药物组合才能有效及特异地阻断肿瘤细胞代谢。在我们致力鉴别作为PI3K抑制剂好伙伴的搭档疗法时这些新研究结果为我们提供了一些至关重要的信息。”

 

原文标题:

Phosphoinositide 3-Kinase Regulates Glycolysis through Mobilization of Aldolase from the Actin Cytoskeleton

 

转载标题:Cell:仅仅阻断这一信号通路,并不足以阻止癌症生成

 

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