在小鼠体内,消除受损线粒体可减轻慢性炎症性疾病

日期: 2019年04月16日


    

在小鼠体内,消除受损线粒体可减轻慢性炎症性疾病

 

炎症是一种平衡的生理反应——身体需要它来消除入侵生物体和外来刺激物,但是过度的炎症会损害健康的细胞,导致衰老和慢性疾病。为了帮助控制炎症,免疫细胞使用一种叫做NLRP3炎症小体的分子机器。在健康的细胞中,NLRP3是没有活性的,但是当细胞的线粒体(产生能量的细胞器)受到压力或细菌毒素的损伤时,它会被激活。

 

然而,当NLRP3炎症小体一直处在激活的状态时,它会导致一些慢性炎症状态,包括痛风、骨关节炎、脂肪肝疾病和阿尔茨海默症和帕金森病。在一项新的小鼠研究中,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一种独特的方法,可以帮助治疗一些慢性炎症疾病:在激活NLRP3炎症小体之前,迫使细胞清除受损的线粒体。

 

该研究发表在Cell Metabolism杂志上,由通讯作者,著名药理学和病理学教授Michael Karin博士以及第一作者Elsa Sanchez Lopez博士领导,他是Karin实验室的博士后研究人员。

 

在2018年发表在Nature杂志上的一项研究中,Karin团队发现受损的线粒体激活了NLRP3的炎症小体。研究人员还发现,当细胞内部物质循环再利用过程(称为线粒体自噬)移除线粒体时,NLRP3的炎症小体会被解除激活。

 

“在那之后,我们想知道我们是否可以通过促进线粒体自噬来减少有害的过度炎症,线粒体自噬可以消除受损的线粒体,进而先发制人地抑制NLRP3炎症激活。” Karin说,“但当时我们没有一个很好的方法来诱导线粒体自噬。”

 

最近,Sanchez-Lopez正在研究巨噬细胞如何调节其对胆碱的摄取,胆碱是新陈代谢的关键营养素,这里她发现了能引起线粒体自噬的东西:胆碱激酶(ChoK)的抑制剂。随着ChoK的抑制,胆碱不再与线粒体膜结合。结果,细胞就会检测到线粒体受损,并通过自噬将其清除。

 

“最重要的是,通过ChoK抑制剂来去除受损的线粒体,我们最终能够抑制NLRP3炎症激活,”Karin说。

 

为了测试这些抑制剂在体内控制NLRP3炎症小体的新能力,研究人员转向小鼠。他们发现用ChoK抑制剂治疗可以预防由尿酸(尿酸的积聚会引起痛风发作)和细菌毒素引起的急性炎症。

 

通过几项检测,发现ChoK抑制剂治疗还可以逆转遗传疾病Muckle-Well 综合征相关的慢性炎症,这种疾病是由NLRP3基因突变引起的。其中一个检测方法是脾脏的大小——脾脏越大,炎症就越多。Muckle-Well 综合征小鼠脾脏平均比正常小鼠大两倍,但经ChoK抑制剂处理后脾脏大小恢复正常。

 

在小鼠体内,消除受损线粒体可减轻慢性炎症性疾病

 

NLRP3炎症小体促进炎症,因为它会触发释放两种称为细胞因子的非常有效的促炎分子的释放:白细胞介素IL-1和IL-18。根据Karin的说法,现有的药物可以阻断IL-1但不能阻断IL-18。他的团队发现,ChoK抑制剂可以降低这两种细胞因子。

 

“有几种疾病,包括红斑狼疮和骨关节炎,其治疗可能需要同时抑制IL-1和IL-18”Karin说。

 

加州大学圣地亚哥分校正在申请一项专利,涉及使用CTL1和/或胆碱激酶遗传/化学抑制剂治疗NLRP3炎性小体相关疾病。

 

原文检索:Choline Uptake and Metabolism Modulate Macrophage IL-1β and IL-18 Production

 

转载标题:在小鼠体内,消除受损线粒体可减轻慢性炎症性疾病

 

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