南科大化学系田瑞军课题组最新发表Nature论文:蛋白质组学助力“癌症之王”的精准诊疗

日期: 2019年04月19日


    

晚期胰腺癌通常无症状,仅在转移扩散到全身后才会被察觉。而且由于胰腺癌肿瘤细胞被包裹在一层“保护屏障”中——这是一种会对许多癌症治疗药物产生抗性的肿瘤微环境,因此胰腺癌的治疗也存在诸多问题。

 

近期,来自南方科技大学化学系,Salk研究所的一个国际合作团队发表了题为“Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring”的文章,发现了一种关键信号蛋白的作用,这种作用很可能就是胰腺癌的阿喀琉斯之踵,也就是它的关键弱点所在。

 

这一研究成果公布在4月18日的Nature杂志上,对于胰腺癌的诊断和治疗意义重大,文章的通讯作者为南方科技大学化学系副教授田瑞军与Salk研究所Tony Hunter教授。

 

胰腺肿瘤微环境的间质细胞层主要由星状细胞(pancreatic stellate cell,PSC)组成,其在晚期胰腺肿瘤中的占比可高达90%。星状细胞的激活始于胰腺癌发生的早期,故而潜在地可以为临床检测提供灵敏且丰富的蛋白因子。尽管星状细胞与癌细胞间相互作用的重要性已被证实,但是具有显著生理性功能的介导这一胞间通讯的分泌因子尚未被发现。

 

在这篇文章中,研究人员发现通常在正常组织中休眠的胰腺星状细胞会在肿瘤中被激活,分泌蛋白,在肿瘤周围行为一个屏障,活化的星状细胞会分泌称为白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor, LIF)的信号蛋白,后者向肿瘤细胞传递刺激信号,驱动胰腺癌的发展和进展。这项研究发现了介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号转导的关键因子LIF,并且指出这种因子可以作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物,更快,更有效地帮助诊断和治疗胰腺癌。

 

具体来说,研究人员首先开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的整合蛋白质组学分析策略,通过系统性地集成磷酸化蛋白质组学、分泌蛋白质组学和蛋白相互作用组学策略,对源于星状细胞的分泌因子及其作用于癌细胞引起的胞内信号转导通路的变化进行了系统地解析,从而发现了转录因子STAT3的磷酸化激活是癌细胞内最显著的分子变化,而星状细胞分泌的LIF是导致这一分子事件的最关键旁分泌因子,通过作用于癌细胞表面的LIFR-GP130受体膜蛋白复合物来介导星状细胞到癌细胞的单向胞间信号转导。

 

为了准确地评估LIF在胰腺肿瘤微环境中的生理功效,研究人员在胰腺癌KPC小鼠模型中通过遗传学手段选择性敲除LIF的受体膜蛋白LIFR以阻断LIF对癌细胞的潜在效应,这种方式可以减缓胰腺肿瘤的恶性发展从而延长小鼠的存活时间,并可增强化疗药吉西他滨Gem 的疗效。

 

之后,研究人员进一步开发了针对LIF的特异性拮抗性单克隆抗体,结合吉西他滨或进一步联合白蛋白紫杉醇及顺铂疗法,同样可以显著地延长KPC小鼠的存活。上述疗效的主要分子机制是调节癌细胞的分化和具有强耐药性的肿瘤干细胞的状态转化。

 

更为重要的是,通过采用多中心(中国和美国)和多种类型检测手段(靶向性质谱和高灵敏度ELISA)相结合的方式,研究人员对大量临床组织样品的定量分析发现LIF在胰腺肿瘤组织中特异性高表达,并且与其他常见实体瘤相比,LIF的癌特异性高表达具有明显的胰腺癌特异性。

 

相关性分析表明,LIF在胰腺肿瘤组织中的表达量与病人的病理状况,特别是分化状态及生存期紧密相关。同时,病人血液中的LIF变化水平与药理反应的病理分析结果高度一致,由此证明其作为胰腺癌生物标志物的可行性。

 

这些发现揭示了LIF在胰腺肿瘤发生中的重要生物学功能,并且表明其成为有效的治疗靶标以及肿瘤诊断标志物的光明前景。基于该项研究所开发的整合蛋白质组学分析策略,为更好地理解肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络提供了新颖的系统水平研究工具,为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要可靠的线索。

 

基于研究发现的LIF在胰腺癌中的关键性作用,加拿大Northern Biologics公司将胰腺癌纳入其anti-LIF·I期临床试验中,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。

 

正如研究的资深作者、在探索癌症机理的研究中取得丰硕成果的Tony Hunter所述,在其50多年的科研生涯中,这是他领导的最接近临床转化应用的一项研究;而且在短短数年间完成了从最初的盲筛到I期临床试验的开展,令他感到既兴奋又充满期待。

 

原文标题:

Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1130-6

 

转载标题:南方科技大学最新发表Nature论文:蛋白质组学助力“癌症之王”的精准诊疗

 

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