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Cell Stem Cell八大热点文章(5月)

日期: 2019年05月23日


    

《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一(另外一个杂志是Cell Host & Microbe),这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注,影响因子迅速提升,从0一冲至16.826,又达到了23.394。其中最受关注的文章包括:

 

Single-Cell Proteomics Reveal that Quantitative Changes in Co-expressed Lineage-Specific Transcription Factors Determine Cell Fate

 

众所周知,多能干细胞具有分化成不同类型的子细胞的多能性。而对于这些干细胞来说,在它分化的路上也会遇到“向左走”还是“向右走”的难题。此前大量的研究发现,这个选择的关卡是由一些关键的转录因子调控的,但是这些转录因子如何决定干细胞的分化进程还并不完全清楚。

 

近年来,随着计算生物学的发展特别是单细胞组学的迅猛发展,科学家有机会通过综合数学和统计模型并结合组学数据来研究细胞命运的发展。

 

造血干细胞是研究细胞命运选择的经典模型,在脊椎动物的骨髓里,有限的造血干细胞可以分化出体内各类成熟的血细胞,这个作用受到转录因子和DNA元件严密的平衡调控。

 

尽管此前的研究通过测量RNA的表达量来量化不同子细胞中的转录因子的变化,但大家都知道,RNA的表达量并不等于蛋白质的表达水平。目前,来自牛津大学Weatherall研究所计算生物学中心的Morrissey博士课题组和加拿大渥太华干细胞研究中心的Brand教授课题组合作在Cell Stem Cell发表了通过单细胞蛋白质组学的方法,测定造血干细胞转录因子共表达谱系的时间特异性变化,首次直接提供了造血干细胞命运决定的蛋白质表达数据。

 

研究人员首先对多能干细胞(CD34+ HSPC)分化为红细胞的完整进程(共22天,包括各个进程的红细胞)定时取样(每隔两天), 在每个时间点对每个单细胞进行标记,通过27种抗体联合标记对应的蛋白质,再通过质谱流式细胞术(CyTOF)同时测定多种蛋白质的表达,这样科学家们就可以比较从多能造血细胞到红细胞的分化过程中13个连续时间点的关键蛋白质表达水平。

 

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

 

科学家们发现,周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤(化疗的主要副作用)有保护作用,而且还能诱导免疫系统再生,令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现,天然干涉手段能够激活干细胞,促进器官或系统的再生。

 

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现,长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示,小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”,改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

 

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人,包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究,禁食的干细胞再生效果,是否也能在免疫系统之外起作用。

 

Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity

 

美国加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员报道利用人诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPS细胞)培养出的并且以与CAR-T细胞相似的方式加以修饰的自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。

 

Kaufman及其团队设计出9种靶向间皮素(mesothelin)的CAR构造体,其中间皮素是一种在许多人类癌症中表达的抗原。在测试这些CAR在体外摧毁癌细胞的效果后,他们选择出最有效的CAR构建体,在人iPS细胞中表达它们,随后将ips细胞分化为NK细胞。

 

Kaufman团队通过将人卵巢癌细胞移植到免疫系统受到抑制的小鼠中来构建出小鼠模型。他们随后将CAR-NK细胞灌注到这些小鼠体内,而且为了进行比较,也利用CAR-T细胞进行了同样的研究。

 

这些研究人员使用生物发光成像监测肿瘤。他们指出,与接受不表达CAR的NK细胞灌注的对照小鼠相比,接受人ipsC衍生的CAR-NK细胞治疗的小鼠和接受CAR-T细胞治疗的小鼠在21天后都具有缩小的肿瘤。

 

Hominid-specific transposable elements and KZFPs facilitate human embryonic genome activation and control transcription in naive human ESCs

 

转座因子通常包含的序列是转录因子的结合位点,而转录因子是调节DNA转录成RNA的蛋白质,标志着基因表达的第一步。通过在整个基因组中移动,转座因子更新了转录因子的结合位点库,成为基因组进化的“动力”。

 

但与此同时,转座因子对宿主也非常危险;它们具有遗传毒性,它们会引起基因突变而使基因功能丧失,导致严重疾病甚至死亡。问题是,在不影响基因调控的前提下,转座因子的基因毒性是如何被控制的?

 

现在,来自EPFL的Didier-Trono实验室的科学家发现,一个被称为KZFP的蛋白质家族(含有Krüppel相关结构的锌指蛋白)通过驯化嵌入转座元件中的调控序列来充当“关键促进剂”。

 

当人类胚胎的基因组在精子受精后不久被激活时,转座因子是第一个被表达的序列。研究人员发现KZFP蛋白家族能迅速“驯服”这些转座因子,从而在胚胎发生的早期阶段将它们对转录的影响降到最低。而转座因子可以在随后的发育和成人组织中发挥作用。通过这种方式,KZFP蛋白通过调控转座元件介导的将控制序列整合到转录网络中,从而在人类基因组调控方面发挥了关键作用。

 

“我们的研究结果揭示了一个长期被视为自然界奇葩的蛋白质家族是如何将敌人变成朋友的。”Didier Trono说,“他们表明,KZFP蛋白不仅可以将转座因子永久沉默,而且为了我们的基因组的利益,驯化了它们强大的调控潜力。但我们的研究结果也表明,这一过程的异常将致命地危及人类胚胎发育的早期阶段。”

 

Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons

 

Cell Stem Cell八大热点文章(5月)

 

淀粉样β(Aβ)斑块和大脑中tau蛋白的缠结积累是阿尔茨海默病(AD)的特征。许多研究都集中在前者,通过许多尝试来阻止、减缓甚至逆转Aβ的存在,从而改善AD的病情发展。到目前为止,结果喜忧参半。

 

一篇新的研究,发表在Cell Stem Cell杂志上,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员荷兰的同事们合作,专注于替代治疗目标:tau。

 

利用AD患者的诱导多能干细胞(iPSc)来源的神经元,研究表明胆固醇酯(CE)——细胞内过剩的胆固醇储存物——能成为tau的调节物。重要的是,通过对1600多种食品和药物管理局批准的药物进行筛选,他们发现低剂量的抗艾滋病药物efavirenz通过激活神经元酶“CYP46A1”降低了CE,从而降低了AD患者神经元中的tau。

 

iPSc来源于皮肤细胞,这些细胞被重新编程回到胚胎样多能干状态,然后被诱导分化为一种特定类型的细胞,在该研究中分化出的是神经元。

 

“我们的研究结果表明,CE对tau起作用,这意味着更多的选择和新治疗干预的可能性,”该文章的通讯作者,细胞和分子医学系杰出教授和桑福德再生医学联合会科学主任, Lawrence S.B. Goldstein博士说。“鉴定出CYP46A1-CE-tau途径意味着我们有一个药物靶点,并且在早期的AD中有一个潜在的治疗途径。”

 

CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome

 

确定不同染色质特征和基因表达之间的因果关系,并最终了解细胞行为,依然是目前生物学的一大挑战。近期靶向表观基因组编辑工具(targetable epigenome-editing)的发展为我们带来了新的希望,帮助研究人员将直接转录,功能结果与位点特异性染色体修饰连接在了一起。“CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome”这篇综述探讨了CRISPR-Cas9技术带来的前所未有研究和操控表观遗传元件的机会,让我们进一步了解干细胞生物学和干细胞工程的治疗应用。同时综述也提到了关于标准化和进一步改进基于CRISPR-Cas9的工具来设计表观基因组的技术考量。

 

CRISPR和CRISPR相关的Cas蛋白,为便宜的,可编程的、和有效的序列特异性DNA打靶,提供了一个突破性的平台。CRISPR-Cas系统通过它天然的核酸酶活性,被自然装备到靶向DNA上。因此,致力于各种各样生物的研究小组,迅速采用该技术,开创性地应用到20多个不同物种的基因组序列编辑当中。然而,生命的生物学代码不仅编码在遗传学中,而且也编码在表观遗传学中。

 

虽然基因序列编辑是一种强大的能力,但是,我们必须也能够编辑和调控转录和表观遗传学代码。受到早期序列特异性靶向技术(例如ZFs和TALEs)的启发,研究人员迅速将CRISPR-Cas9工具箱扩展到包括转录激活、抑制和表观遗传学修饰。

 

CRISPR和Cas9为基础的工具,已经满足了基因组编辑以及表观遗传学调控所需要的一个有效的、可编程的、容易使用的平台。因此,这个领域正在快速发展,并快速发现新的方法来适应这个系统,以及发现新的规则来提高这些工具的效率。这些工具开辟了快速大规模基因组扫描以发现功能获得和功能缺失的可能性,以前所未有的深度和精度绘制出功能性网络。虽然基于CRISPR的转录和表观遗传学调节因子,还有几个方面仍有待于表征,例如这些工具的相对优势、脱靶活性的确切水平以及体内传递这些工具的能力。但是,研究人员仍然预见到将有许多激动人心的应用,例如通过调节内源性位点上的表达,探测新类别的非编码基因功能,以及应用于人类基因治疗的新范式。 两份Cell子刊联合发布CRISPR专刊:七篇文章CRISPR的最新前沿

 

Injury Induces Endogenous Reprogramming and Dedifferentiation of Neuronal Progenitors to Multipotency

 

在衰老的背景下,嗅觉也是正常老化的一部分。老年人通常都会经历嗅觉功能下降乃至完全丧失的过程。

 

无论因衰老导致的,还是因药物或疾病损伤导致的嗅觉丧失都会降低生活质量,甚至营养状况,尤其使老年人的安全和健康受到威胁。

 

因此,科学家们的研究重点一是扩大成年人的成体干细胞数量,维持嗅觉不随年龄增长而衰减;二是开发具有推迟或阻止嗅觉递减的药物制剂。

 

胚胎干细胞能铸造体内任何细胞类型,而成体或组织干细胞的分化效力却非常有限。成人嗅觉上皮的神经发生通常被描述为自我平衡和修复过程中的单向通路(unidirectional pathway)。

 

本文,研究团队挑战了这一模型的单向性,鼻粘膜损伤处理解锁了小鼠的Ascl1+祖细胞和Neurog1+专一性神经前体细胞的潜能,使它们能够去分化为多能性干/祖细胞,再将这些干细胞移植给其他小鼠,它们能生成鼻腔组织中的所有不同类型细胞。

 

转载标题:Cell Stem Cell八大热点文章(5月)

 

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【赛业生物科技简介】

 

作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台,赛业生物已服务全球数万名科学家,赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2400篇学术论文。2016年,TurboKnockout把ES打靶金标准推向新高度;同年,CRISPR-Pro使大片段敲入及条件性基因敲除变得更加高效;2017年,AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计;同年7月,推出万例CRISPR-AI敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印,踏实前行,助力中国科研!