激发细胞抗肿瘤活性，分子伴侣和p53缺一不可

抗肿瘤蛋白p53可以决定一个细胞的生死：若检测到细胞基因组损伤，该蛋白就会促使细胞自杀。慕尼黑工业大学（TUM）最新研究表明，这种先天性癌症防御只有在特殊的蛋白质，即分子伴侣，允许它发生时才能起作用。

没有副作用的癌症疗法是只攻击肿瘤细胞：现在，对医生和病人来说仍然是一个梦想。但是自然之手早就开发出了这种集中的抗肿瘤方案并且我们每一个细胞都装备了它：当检测到基因组严重损伤时，细胞就会自我毁灭，从而阻止肿瘤的生长。如今，慕尼黑的一个研究小组破译了这个复杂的调节机制，它涉及到许多不同的蛋白质。

“我们知道这种调节机制存在已经有一段时间了，肿瘤抑制蛋白p53起着关键作用。目前尚不清楚分子伴侣在调节细胞机制中所起的作用，”生物技术学教授Johannes Buchner解释说。

近距离观察分子机器

在生物技术中，分子伴侣（chaperones）是可以确保其他蛋白质正确折叠，从而保持功能的蛋白质。在实验室里，研究人员证明了两组“守护者”蛋白，Hsp70和Hsp40以及Hsp90，通过影响其三维结构来控制肿瘤抑制蛋白p53的功能。

生化学家研究了在含有p53的溶液中加入分子伴侣Hsp40和Hsp70后试管中会发生什么。结果是，p53失去了与DNA结合的能力，这意味着它的生物活性也停止了。

荧光显示结构

但是，是什么让这一切起作用的呢？为了回答这个问题，科学家们用荧光染料标记p53，从而监测单个p53分子的结构。在孤立状态下，p53呈现折叠样，在Hsp40和Hsp70的影响下则完全展开，在这个过程中消耗能量。当加入Hsp90时，观察到了相反的效果：它将未折叠的p53恢复到其活跃的折叠形式。

“我们对伴侣蛋白的巨大影响感到非常惊讶，”Buchner 回忆道。“细胞有一个极其复杂的调节机制，伴侣蛋白确保肿瘤抑制蛋白正确排列。”

只要这些分子“护卫”可用，p53就保持未折叠和生物活性。但是，如果细胞受到压力，分子伴侣必须在另一个地方加以镇压，p53就会折叠，与DNA结合，必要时会触发细胞自杀。

据Buchner说，对这种分子相互作用的理解将来可能有助于更好地理解蛋白质的作用，并为癌症治疗找到新的攻击点。

原文检索：Coordinated conformational processing of the tumor suppressor protein p53 by the Hsp70 and Hsp90 chaperone machineries, Molecular Cell, April 23, 2019, DOI: 10.1016/j.molcel.2019.03.026

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