癌症研究大牛最新Cancer Cell：是什么让癌细胞中的巨噬细胞错乱？

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症研究人员称，一种常见的遗传缺陷使胶质母细胞瘤向错误类型的免疫细胞传播分子信息，召集了保护和培育脑肿瘤而不是攻击它的巨噬细胞。

这项发现公布在Cancer Cell杂志上，由著名癌症生物学教授，MD Anderson前任主席Ronald DePinho博士领导完成，他表示这一发现指出了治疗最常见和致命脑肿瘤的新的潜在靶标。

胶质母细胞瘤中约三分之一都存在PTEN缺陷。胶质母细胞瘤的中位生存期约为12至15个月，只有5％的患者能存活5年。

我们已经发现了一种在PTEN缺陷性胶质母细胞瘤中被激活的共生环路，它在进入肿瘤微环境的癌细胞和巨噬细胞之间产生相互支持的关系，并为肿瘤提供生长因子支持，”DePinho说。

巨噬细胞吞噬和消化微生物，细胞碎片和作为免疫反应一部分的肿瘤细胞，它们还能分泌影响其它细胞的细胞因子。这些细胞的作用是双面的：在M1中，它们主动协助免疫反应，抑制肿瘤生长。在M2中，它们处于修复模式，有助于免疫后恢复，这也可以促进癌症的生长和进展。

胶质母细胞瘤中发现的活细胞多达一半是巨噬细胞。研究人员指出，它们是形成肿瘤微环境的主要成分。

在这项研究中，DePinho与文章第一作者癌症生物学博士后研究员Peiwen Chen博士等人开始寻找与肿瘤微环境中免疫变化相关的胶质母细胞瘤的常见突变。

结果他们不仅确定了将巨噬细胞带入胶质母细胞瘤的途径，还确定了巨噬细胞分泌的生长因子，这些因子保护癌细胞免受程序性细胞死亡，并促进新血管的生长。

“我们开始发现只是PTEN缺乏，而不是其他常见的遗传改变，与胶质母细胞瘤中的巨噬细胞浸润有关，”Chen说。

在一系列实验后，通过PTEN敲除细胞系，以及后来的胶质母细胞瘤小鼠模型中，他们发现：

1.随着PTEN的下调，一种名为YAP1的基因被激活，这是一种转录因子，可增加LOX的表达，这是一种新型巨噬细胞吸引子;

2.LOX与巨噬细胞上的β1整合素-PYK2通路相连，促使它们迁移到肿瘤微环境中;

3.巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助胶质瘤细胞，这能增加癌细胞存活和血管形成以保护肿瘤。

阻止LOX会缩小肿瘤，阻止巨噬细胞浸润

研究人员开发了具有高表达LOX，YAP1和巨噬细胞标记物的胶质母细胞瘤人类异种移植小鼠模型。小分子LOX抑制剂BAPN或抗LOX抗体消除这些模型中的LOX会损害肿瘤生长并显著减少巨噬细胞浸润。

研究人员发现阻断LOX对胶质瘤细胞增殖没有影响，但确实增加了癌细胞程序性细胞死亡并减少了支持肿瘤的血管的形成。

之后，他们对来自癌症基因组图谱的489个人胶质母细胞瘤样本中已建立的巨噬细胞特征进行了分析。通过巨噬细胞高（201），巨噬细胞培养基（153）和巨噬细胞低（135）组的病例聚集，以及分析肿瘤相关巨噬细胞与来自胶质母细胞瘤小鼠模型和患者的血液来源单核细胞相比，他们确定了八个与患者巨噬细胞浸润相关的基因。在这8个中，SPP1是表达增加最多的基因。

与巨噬细胞低组中的患者相比，巨噬细胞高组具有更频繁的PTEN突变或缺失，更高的YAP1和LOX表达以及更差的存活。

LOX，SPP1是PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的新靶标

DePinho说，该途径中最具靶向性的成分是LOX和SPP1，其中正在开发的药物可以击中这两种基因。

“小鼠的结果非常引人注目，人类胶质母细胞瘤的相关研究为在复发性胶质母细胞瘤患者的临床环境中激发这种方法也带来了更多的信心，”DePinho说。

他说，重要的是只招募那些PTEN缺陷的肿瘤，因为他们的研究显示LOX抑制在野生型PTEN的肿瘤中不起作用。

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