阿尔茨海默症（AD）的药物开发进展和研究痛点

明确用于AD的药物FDA只批准了9种（如图1），目前AD药物研究的管线见图2。

图1

图2

AD目前面临的主要挑战还是真正的致病机理并不明确，但是即便是致病基因和机理都明确的亨廷顿病目前也依然没有有效的治疗药物，这是神经退行性疾病的普遍现象。现在AD临床前的主要挑战在于缺少能够模拟人类AD病程的动物模型，以及因此所造成的低下的临床转化率；临床方面的主要挑战在于早期病理标志物的缺乏，剂量与疗效和副作用之间的平衡，药物血脑屏障穿透力的优化以及恰当的临床病患招募。详见以下文章： 

Challenges in Alzheimer's Disease Drug Discovery and Development: The Role of Modeling, Simulation, and Open Data

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31955409/）

The Alzheimer’s disease drug development landscape

（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8582156/）

可以通过这篇文章了解最新的Trem2抗体治疗AD的临床前研究：

A TREM2-activating antibody with a blood–brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer’s disease models（https://www.nature.com/articles/s41593-022-01240-0）

同时通过这个网站了解Trem2的抗体AL002的临床研究现状：

AL002丨ALZFORUM（https://www.alzforum.org/therapeutics/al002）

乙酰胆碱酶抑制剂类药物的副作用主要有心血管类症状和神经机头相关症状（锥体外系症状，比萨综合征，胆碱能毒性等）；NMDAR抑制剂的主要副作用有消化系统功能障碍和一些神经症状，更多内容见以下网页：

Side Effects of Drugs Annual-Chapter 5 - Side effects of drugs used in the treatment of Alzheimer's disease（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378608021000349）

总体而言该小鼠更偏向快速衰老，适合在短时间内研究衰老相关机制，也能部分用于AD研究，但其病因与AD仍有较大差异，该小鼠可以通过这两篇文章进行详细了解：

SAMP8 Mice as a Model of Age-Related Cognition Decline with Underlying Mechanisms in Alzheimer’s Disease

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32310176/）

Age-related metabolic and neurodegenerative changes in SAMP8 mice

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36126192/）

除了动物模型外，AD也有一些体外模型能够部分模拟AD的病理表型或者用于药物筛选，细胞模型包括IPSC，胚胎干细胞，神经干细胞，间充质干细胞，神经胶质瘤细胞，成纤维细胞，人脑微血管内皮细胞，毛细血管内皮细胞，人脑微血管内皮细胞等，但这些细胞往往只是用于较窄范围内药效的部分功能验证。更多体外模型详见这几篇文章：

Dissecting the complexities of Alzheimer disease with in vitro models of the human brain

（https://www.nature.com/articles/s41582-021-00578-6）

Advances in Modeling Alzheimer's Disease In Vitro

（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anbr.202100097）

In vitro Models of Neurodegenerative Diseases

（https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00328/full）