上周四，赛业生物临床前药理药效平台总监李宁博士为大家主讲「小核酸药物研究进展及案例分享」线上课程，以下为本次直播常见问题汇总与解答。

FAQ:

1.小核酸药物研究技术壁垒？

2.请问有没有家族性高胆固醇学症相关的小核酸药物开发？

3.小核酸药物如何在小鼠模型中实现肝外递送？

4.小核酸药物的非临床安全性评价中的主要考量因素？

5.小核酸药物临床前研究动物模型的评价指标？

设计：要准确获取致病基因的功能信息，来有针对性的序列设计，靶向能力不足导致靶部位的小核酸药物浓度低，迫使给药剂量增高。

修饰：修饰虽然能提高核酸药物的稳定性，目前常用的如果不做调整的话，需要专利许可。

递送：目前最大的难点在于递送，裸露的RNA由于表面有多负电荷导致无法自由穿过细胞膜，入胞困难，目前基本都是递送至肝脏，需要研究肝以外递送，还要解决核酸药物内体逃逸的问题。

合成：小核酸药物的生产过程中，用到的各种原材料和设备都需要具备大规模的生产能力才能实现产品的商业化。在扩大生产的过程中需考虑产品的生产质量、生产速度和成本等多方面，限制强。

Q 请问有没有家族性高胆固醇学症相关的小核酸药物开发？

有相关的药物上市PCSK9，Inclisiran（英克西兰）。赛业也有相应的人源化动物，可为客户进行相应的体内外药筛。根据客户反馈，与竞品公司相对比，赛业的动物稳定性和表达较优，大大加速客户小核酸药物的研发。

Q 小核酸药物如何在小鼠模型中实现肝外递送？

目前自从Alnylam公司开发了GalNAC技术以后，递后技术，尤其是肝外递送并无革命性的突破。对于小鼠来说，可以采用一些IT或者局部给药技术实现ASO药物的靶器官递送，由于ASO序列较短，可以进入细胞。

Q 小核酸药物的非临床安全性评价中的主要考量因素？

目前并没有统一的文件，肝毒性、超敏反应、肾毒性。毒性一般分为on target和off target毒性。其它还有体内蓄积以及凝血抑制，例如LNP等递送系统会与凝血蛋白结合，使的APTT延长。一般参考ICH S6 M3等针对非临床前研究的指导原则。

Q小核酸药物临床前研究动物模型的评价指标？

不同疾病评价不一，但最重要的是评估药效，比如mRNA水平变化，相关靶基因蛋白表达水平变化，药物在体内代谢及稳定情况，PK等，尤其是对于siRNA关注下在RSIC里面的浓度以及相应off target毒性等等。