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帕金森病是什么?神经疾病小鼠模型有哪些?怎么构建?

每年的4月11日是世界帕金森病日。帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)最早由英国的医生詹姆斯帕金森系统描述,是一种影响中枢神经系统的神经退行性疾病,主要影响运动神经系统,临床症状主要包括运动症状(静止性震颤、僵硬、步态异常等)和非运动症状(睡眠障碍、认知障碍、抑郁等)。作为世界第二大神经退行性疾病,PD在全球的发病率逐年上升,由PD引起的残疾和死亡的增长速度也超过了其他任何神经系统疾病。据WHO统计,2019年全世界超过850万人患有PD,而其中,由PD导致残疾的人有580万,该数字与2000年的致残人数对比增加了81%;由PD导致死亡的人有32.9万人,对比2000年增加了100%。PD目前还未有针对性的治愈药物。

 

关于LRRK2基因和帕金森病   

 
 
针对诸如帕金森病这样的神经疾病,赛业生物搭建了以神经退行性疾病为特色的神经疾病CRO服务平台,可以为科研人员提供神经疾病模型构建、行为学分析、药效评价分析等全流程服务。

 

以神经退行性疾病为特色的神经疾病CRO服务平台

1.丰富的神经疾病模型

01.基因编辑

针对阿尔茨海默病、帕金森病、渐冻症等神经疾病,赛业生物开发一系列基因编辑小鼠模型,同时针对研究人员的需求,也可定制或合作开发基因编辑小鼠模型,如基因敲除、基因敲入、点突变、人源化小鼠模型及大小鼠手术疾病模型,加速神经药效学验证实验的开展。

 

神经相关的小鼠资源库

神经疾病

相关基因

打靶类型

阿尔茨海默症(AD)

App/Psen1

Mutant

Trem2

MutantKO

帕金森病(PD)

Snca

MutantHumanization

Lrrk2

Mutant

渐冻症(ALS)

Sod1

MutantCKO

Fus

KOCKO

Tardbp

Humanization

 亨廷顿病(HD)

Htt

Humanization

焦虑相关(Anxiety)

Rgs2

KOCKO

自闭症(Autism)

Tbx1

CKO

Shank3

KOCKO

Cacna1C

KOCKO

Cntnap2

KOCKO

抑郁(Depression)

Slc18A2

CKO

Psmd1

KOCKO

Tph2

KOCKO

脊髓小脑性共济失调

Atxn3

Humanization

额颞叶痴呆(FTD)

Mapt

Humanization

脊髓性肌萎缩(SMA)

Smn1

Humanization

Smn2

KI

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定制神经疾病大小鼠模型

TurboKnockout-Pro基因编辑小鼠

TurboKnockout-Pro基因编辑技术,是将赛业自主研发的TurboKnockout技术与BAC重组技术进行了融合创新,不仅具有传统ES打靶技术成熟、修饰准确、效果稳定等优点,更是使得传统ES打靶技术减少两代繁育时间,制作周期缩短至仅需6个月。

 

CRISPR-Pro基因编辑大小鼠

CRISPR-Pro技术采用独特的受精卵处理方式让受精卵偏好同源重组修复路径,大大提高同源重组效率,使得DNA大片段敲入(KI)及条件性敲除(CKO)得以实现。

 

02.药物诱导

动物模型

运动缺陷

黑质神经元丢失

纹状体多巴胺缺失

路易小体

MPTP Mice

活动减少,行动缓慢

▲▲▲

▲▲▲

NO

6-OHDA rat

活动减少,行为改变

▲▲▲

▲▲▲

NO

Rotenone

活动减少

▲▲

▲▲▲

YES

 

另外,依托于严格质量管理的模式动物研究中心,我们可以为科研人员提供大小鼠的代繁育、快速繁育、胚胎/精子的冻存与复苏等项目,能一次性提供满足实验数量要求且出生年龄一致的大小鼠,为下游的动物实验保驾护航。

 

2.精细化注射给药

在建立神经疾病模型之后,可以通过对动物进行体内注射给药,来观察其机体功能、代谢等方面的变化。基于平台专业团队在精细化操作项目上提供的技术支持,我们可以根据你的实际需要,采用脑立体定位注射、鞘内注射、脑室内注射、脑内注射等多种方式完成稳定的给药服务,以及神经系统组织取材工作。

 

神经疾病CRO服务

图1 脑立体定位注射

 

神经疾病CRO服务

图2 鞘内注射

 

神经疾病CRO服务

图3 脑室内注射

 

神经疾病CRO服务

图4 脑内注射

 

神经疾病CRO服务

图5 尾静脉注射

 

神经疾病CRO服务

图6 鼻腔注射

  

神经疾病CRO服务

图7 腹腔注射

 

图8 肌肉注射

 

神经疾病CRO

图9 皮下注射

 

3.多功能神经行为学平台

自建大小鼠神经行为学平台拥有充分的动物实验空间和专业行为学实验设备,可提供Y迷宫、高架十字迷宫、旷场、转棒、水迷宫等项目。平台配备了行为观察记录分析软件,全面准确地反映大小鼠的行为状态,并可以同步分析多种数据流;且建立国际认可规范的神经行为学研究标准,以提高实验之间的可比性和可重复性。研究人员可委托平台进行行为学实验,也可选择在我们的模式动物中心自行开展实验,并获得动物模型专家的高质量技术支持。

 

服务项目

研究分类

适用疾病

Y迷宫

学习记忆类、精神情绪类

阿尔兹海默病、亨廷顿病

高架十字迷宫

精神情绪类

抑郁症、焦虑症

旷场

精神情绪类、运动平衡类

多种疾病

新物体识别

学习记忆类

阿尔兹海默病亨廷顿病

转棒

运动平衡类

帕金森病、亨廷顿病、渐冻症

水迷宫

学习记忆类、运动平衡类

阿尔兹海默病、亨廷顿病

悬尾/强迫游泳

精神情绪类

抑郁症

热板

感觉类

痛觉过敏/丧失

抓力

运动平衡类

帕金森病、亨廷顿病、渐冻症

三箱

社会行为类、学习记忆类

自闭症、亨廷顿病

平衡木

运动平衡类

帕金森病、亨廷顿病、渐冻症

 

帕金森病
 
4.神经药效评价体系

在专业的病理实验室和先进的实验设备的有力保障下,我们能为你接入下游的药物药效服务平台,通过生理生化分析、病理学分析、代谢分析、基因与蛋白表达分析、细胞功能检测等一系列检测实验,完成切实有效的药物评价,让你更好地利用表型验证找到合适的药物和准确的研究结论。

 

服务类型

服务内容

生理生化分析

血常规(五分类血球分析(带网质红细胞))、凝血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、心肌酶、C反应蛋白(CRP)、电解质、血气、血液粘度、肿瘤因子、抗氧化因子、免疫因子等

病理学分析

组织标本的取材固定、脱水、包埋、切片、HE染色、特殊染色,并可提供病理标志物的检测、蛋白质的定位表达分析、细胞增殖与凋亡分析、基因的原位表达分析等

代谢分析

胰岛素耐受实验(ITT)、葡萄糖耐受实验(GTT)等

基因与蛋白表达分析

PCR、RT-PCR、qPCR、OD定量、ELISA检测、蛋白抽提定量、RNA抽提、Southern Blot、Western Blot、引物设计及合成等

细胞功能检测

TransWell侵袭、细胞迁移、流式检测平台可承接的细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡等

 

研究案例——以阿尔兹海默症为例

AD疾病模型构建

GRK5调控GSK3β,但其本身以前并未发现与AD存在关系。因此,在APP/PS1小鼠模型的基础上对GRK5进行突变,使其丧失功能,构建新的基因-疾病模型;同时也使用SH-5YSY细胞系进行基因改造,构建细胞模型。

 

神经疾病CRO服务
 
药物处理

在APP/PS1-GRK5 KO模型中进行蛋白抑制,检测通路改变(在体药物反向验证);在H-5YSY-GRK5 KO模型中进行蛋白抑制和RNA干扰,检测通路蛋白改变(离体验证)。

药物处理

水迷宫行为实验

水迷宫检测3月龄、9月龄和14月龄小鼠的记忆功能改变,检测指标为游到逃生平台所经过的距离。

水迷宫行为实验

神经药效评价

检测不同敲除情况下病理分子的改变(GSK3β, pGSK3, tau, ptau),同时,进行活体小鼠检测和细胞系检测。

神经药效评价

 

ELESA检测GRK5的改变;WB检测下游GSK3β的改变;荧光检测GRK5的细胞定位以及病毒诱导GRK5过表达的细胞相关蛋白分布。

 

神经药效评价
神经药效评价

参考文献:

[1] https://encapsula.com

[2] Zhao, Jianghao., Zhao, Jianghao., Li, Xiaohui., Chen, Xiongjin.,  and Cai, Yujie.. "GRK5 influences the phosphorylation of tau via GSK3β and contributes to Alzheimer's disease." Journal of cellular physiology 234.7(2018):10411-10420.

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