常见阿尔茨海默症小鼠模型有哪些?AD疾病临床研究

“阿尔茨海默症就像是在公园散步。只是患上阿尔茨海默症后，我的公园总是在变。”英国著名的幻想小说家特里·普拉切特晚年确诊后，在他的著述里这样形容。

作为一种以进行性认知障碍为主要表现的神经退行性疾病，阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）是老年期最常见的痴呆类型之一。患者会从一开始的反复提问、丢三落四，发展到不停迷路走失，最后进入生活难以自理的全面衰退状态。随着当前社会患者人数的激增，加快疾病防治进程已是迫在眉睫。

AD疾病临床研究

AD的临床表现主要包括记忆障碍、语言障碍、执行功能障碍、视空间技能障碍、注意力障碍等高级认知功能受损，以及情感行为改变、精神症状等非认知功能受损[1]。其发病原因和机制目前尚不完全明确，目前主流观点认为，AD的特征性病理变化是脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积形成淀粉样斑块（senile plaques），以及Tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结，两者的出现最终导致脑部神经元凋亡和突触功能障碍。

常见的AD小鼠模型

该疾病目前批准的部分药物并无缓解疾病进程的作用。这种无药可医的现象一定程度源于当前的动物疾病模型未能全面模拟已知的发病过程及病理特征全貌，进而难以完全了解其发病机制。

Ⅰ衰老类小鼠模型

衰老是AD发病过程中关键因素，衰老类小鼠模型是以衰老为AD病因，通过各种手段促进或诱导动物的衰老（包括自然衰老）来构建动物模型。

1.自然衰老模型

在早期的AD研究中，学者们通过将1-2月龄的大小鼠日常维持饲养到小鼠18-24月龄来构建衰老动物模型。该小鼠建模简单，在衰老期时出现脑内神经元变性、行为和记忆障碍等与临床患者相似的各种病理特征。但其建模时间较久，饲养周期一般超过15个月；小鼠进入老龄期后容易并发其他衰老类疾病，小鼠健康状态较差易死亡，群体中难以保持个体状态一致性。

2. D-半乳糖诱导衰老模型

D-半乳糖能加速细胞的衰老与凋亡，最终致使机体产生类自然衰老特征。D-半乳糖通过皮下注射多周后，可诱导小鼠表现出学习记忆力减退、行动迟缓、神经元数目减少、脑组织中超氧化物歧化酶SOD活性下降等与老年小鼠相近的特征。

3. 快速衰老模型

该类模型主要指SAMP8小鼠模型，当前已经广泛应用于老龄化疾病的研究中，SAMP8小鼠在6月龄之后进入老化加速期，将表现出学习记忆减退、Aβ沉积等与年龄相关的AD临床特征。该小鼠具有饲养周期短、衰老特征明显的优点，但繁殖能力差，价格相比其他模型小鼠较贵。

尽管衰老模型能较真实重现AD的退行性病变过程，但衰老只是AD发病的危险因素，并不能保证老龄小鼠就一定表现出AD的病症，因此衰老动物模型不能真正代替AD模型。

Ⅱ Aβ诱导AD模型

Aβ诱导AD模型是通过在海马CA1区或者侧脑室注射Aβ片段，诱发小鼠脑内出现Aβ沉积形成淀粉样斑块。该小鼠具有脑内Aβ沉积明显、淀粉样斑块周围星形胶质细胞增殖、小鼠行为呆滞、学习记忆认知功能障碍等AD病理表现；但其造模过程技术难度高，Aβ所诱导的病理表现容易聚集在注射部位，而不是像AD患者脑内的弥散状态。

Ⅲ 基因编辑小鼠模型

在现阶段研究中，所使用到的AD小鼠基因编辑模型主要是将人类AD相关基因通过转基因的手段转入小鼠基因组中，使小鼠表现出AD的病理特征。统计发现，大部分小鼠模型围绕淀粉样斑块病理学（相关基因APP、PSEN1）构建而成，而涉及Tau蛋白异常聚集病理学（相关基因MAPT）的小鼠模型较少。目前文献中使用频率较高（>200）的小鼠模型分别是APP/PS1模型、5xFAD模型、Tg2576模型、3xTg-AD模型[2]。下一期「神经疾病研究」专题我们讲重点介绍这几类AD相关的基因编辑模型。

AD相关的动物模型统计数据[2]

神经疾病小鼠模型推荐

不仅仅是阿尔茨海默症，包括亨廷顿症、渐冻症等神经退行性疾病的疗法开发都依旧乏善可陈。针对此类神经疾病，赛业生物开发了一系列基因编辑小鼠模型，同时针对研究人员的需求，也可定制或合作开发基因编辑小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、点突变、人源化小鼠模型及大小鼠手术疾病模型，加速神经药效学验证实验的开展。