家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是什么?有哪些小鼠模型

NDP基因编码Norrin蛋白，该蛋白与视网膜血管的生长和发育有关。Norrin蛋白与FZD4蛋白结合，形成高亲和力的配体-受体对，并与辅助组分TSPAN12一起，通过促进β-Catenin进入细胞核，诱导FZD4和LRP5依赖性激活经典Wnt通路。Wnt信号通路在眼睛的生长和发育中起着重要作用，其缺陷会影响这一过程，并在FEVR和Norrie疾病的病理过程中起着重要作用^[5]。因此，NDP基因突变会影响Norrin蛋白的功能，从而影响Wnt信号通路，导致FEVR的发生。在小鼠中，Ndp基因的敲除将导致浅层视网膜血管发育延迟，并且无法形成深层视网膜血管，进一步会形成类似微动脉瘤的病变，这是典型的视网膜血管缺陷表型^[6]。

Ndp-KO小鼠存在视网膜浅层血管的缺陷和深层毛细血管网络的缺失^[6]

FZD4作为Wnt信号通路的受体，可通过结合Wnt蛋白来激活该通路，并促进视网膜血管的正常发育。FZD4突变导致其无法与Wnt蛋白结合，从而导致Wnt信号通路的抑制，这种异常会导致静脉瘤的形成和视网膜缺血等症状。此外，FZD4基因突变也可能通过影响TGF-β信号通路和Notch信号通路等其他信号通路的调节，从而影响视网膜血管的发育和维护。以上两种机制可能共同导致了FEVR的发生或恶化^[7]。与Ndp敲除小鼠表型相似，Fzd4-KO小鼠的视网膜和内耳的血管发育受到了极大的影响并且出现视网膜应激的表型。Fz4的缺失导致多个表型的出现，包括视网膜表面内皮细胞迁移的延缓，视网膜内的二级和三级血管分枝的消除，玻璃体血管系统程序性退化的极大延迟，并在耳蜗血管内产生渐进性扩大和退化以及小脑血管的渐进性紊乱等。此外，Fz4缺失可能还会导致其他非血管方面的表型，如脑部退化和听力障碍^[8]。

Fzd4-KO小鼠存在视网膜血管缺陷的表型^[8]

TSPAN12基因编码的跨膜蛋白同样也是Wnt信号通路中的一个重要成员，TSPAN12可以与FZD4共同作用，参与Wnt信号通路的调节，促进视网膜血管的正常发育。TSPAN12的突变与FZD4突变导致的表型较为相似，都导致静脉瘤的形成和视网膜缺血等症状，并通过影响VEGF和Notch等信号通路，来影响视网膜血管的发育和维护^[9]。同样，Tspan12基因敲除小鼠拥有和Fzd4敲除小鼠相似的表型，包括静脉瘤的形成、血管分支和血管消退的异常等视网膜内血管发育异常。此外，Tspan12缺失还会导致小鼠出现视力障碍、视网膜缺血以及心脏异常、肝脏异常和骨骼畸形等其他器官和组织的发育异常^[10]。

Tspan12-KO小鼠存在微动脉瘤和玻璃体血管退化延迟等表型^[10]

LRP5作为Wnt信号通路的受体，可以通过结合Wnt蛋白来激活Norrin/β-Catenin信号通路，参与视网膜血管形成的调控。LRP5基因的功能缺失型导致其无法与Wnt蛋白结合，造成Wnt信号通路异常，导致视网膜血管的异常发育，包括静脉瘤的形成和视网膜缺血等症状，最终导致FEVR的发生。此外，LRP5也参与调控骨密度和胆固醇代谢途径的调节，LRP5基因的功能丧失突变会也导致骨质疏松-假瘤综合征（OPPG）。相反，LRP5的功能增强突变会导致异常骨密度增高^[11]。因此LRP基因敲除小鼠除表现为视网膜血管异常和视网膜发育不良等眼部疾病表型外，还呈现骨骼畸形和低骨密度等骨骼表型以及胆固醇代谢异常和高胆固醇血症等心血管表型^[12-14]。与Ndp和Fzd4基因敲除小鼠相比，Lrp5-KO小鼠的视网膜病变视网膜更温和，且出现骨骼畸形和代谢失常等非视网膜血管表型。

Lrp5-KO小鼠的玻璃体血管退化存在缺陷^[12]