Cell Mol Immunol | 国家免疫生物制品工程技术研究中心团队揭示重要病原菌感染免疫致病机制

为了探究基质细胞蛋白在H.pylori感染致胃黏膜炎症中的作用，研究者先对关键基质细胞蛋白的表达情况进行了筛查，发现基质细胞蛋白TINAGL1的表达具有显著变化。随后扩大样本检测进一步证实了在CagA⁺的H.pylori感染患者胃黏膜组织中，TINAGL1表达显著升高，并且具有伴随着胃炎严重程度增加而升高的趋势。H.pylori感染动物模型实验显示，在H.pylori感染后的胃黏膜组织中，TINAGL1的表达存在动态变化，并在感染后14周达到高峰。而体外离体胃黏膜组织感染实验，也进一步证实CagA⁺ Hp调控胃黏膜中TINAGL1的表达。上述结果提示，TINAGL1在H.pylori感染中可能发挥了重要的炎症损伤作用，如图1所示。

TINAGL1在H.pylori感染的患者和小鼠胃黏膜中表达增加^[1]

首先，研究人员因此使用公共微阵列分析GEO数据中Tinagl1的表达情况，发现在慢性萎缩性胃炎（ChAG）相关Kx1和胃癌症相关的Kx2菌株中，Kx1和Kx2都显著诱导了Tinagl1的表达，并且实验表明，感染幽门螺杆菌的人胃腺癌细胞（AGS）表现出增加的TINAGL1表达，且TINAGL1的产生具有时间依赖和感染剂量依赖性，如图2所示。

幽门螺杆菌刺激胃上皮细胞（GECs）产生TINAGL1^[1]

接下来，研究人员探索Th细胞释放的细胞因子是否在幽门螺杆菌感染中对TINAGL1表达起调控作用，发现在IFN-γ，IL-4，IL-17A，IL-22，IL-12，IL-6，IL-1β和IL-23中，只有IL-1β在TINAGL1的表达过程中发挥协同作用，进一步发现IL-1β通过激活ERK-SP1信号通路调控TINAGL1表达，如图3所示。

幽门螺杆菌和IL-1β协同诱导TINAGL1^[1]

为了探究TINAGL1在幽门螺杆菌相关性胃炎中的作用机制，研究者构建TINAGL1敲除小鼠Tinagl1^-/-（其中Tinagl1^flox/flox小鼠由赛业生物提供）以及胃上皮细胞特异性TINAGL1条件性敲除小鼠Tinagl1^ΔGEC，发现与WT小鼠相比，Tinagl1^-/-小鼠胃幽门螺杆菌定植减少；同时，TINAGL1增加了细菌负荷、炎症和Ly6C^high单核细胞的积累，TINAGL1减低单核细胞衍生树突状细胞（moDCs）的浸润，如图4所示。

TINAGL1介导幽门螺杆菌感染胃炎中炎症细胞的表达情况^[1]

进一步的，研究人员探究TINAGL1在幽门螺杆菌相关性胃炎中调控这些炎症细胞的信号通路，通过RNA-seq和GO分析表明Ly6C^high单核细胞表现出放大的炎症特性，而moDCs表现出更强的抗原呈递和T细胞调节。进一步通过高通量磷酸化修饰组学等实验揭示，一方面，TINAGL1通过CCL21-CCR7轴抑制moDC浸润，损害特异性Th1反应，促进H.pylori定植，增加细菌负荷；另一方面，TINAGL1通过CCL2-CCR2轴促进Ly6C^high单核细胞的积累，并诱导其产生S100A11，导致H.pylori相关性胃炎。

TINAGL1及幽门螺杆菌相关性胃炎调控网络图^[1]

总之，该研究描述了以TINAGL1为核心的胃上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用在H.pylori胃炎中的作用以及机制，揭示了一种新发现的基质细胞蛋白——肾小管间质肾炎抗原样1（TINAGL1），在幽门螺杆菌感染中具有促进细菌定植和促炎作用。该研究为H.pylori感染致胃炎的免疫学机制提供新的实验依据和理论基础。