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免疫系统罕见疾病有哪些？重度免疫缺陷鼠C-NKG优势有哪些?
还记得著名的“泡泡男孩”吗，可怜的大卫患有严重联合免疫缺陷症（SCID），导致无法抵御任何细菌、病毒，一生都只能在无菌环境里生活。在他刚出生时，医生就将他送进了一个无菌的泡泡里，因此将患这类病的男孩称为“泡泡男孩”。今天，就让我们一起来了解免疫系统缺陷病。
免疫系统是生物体内的一种疾病防御系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质等组成。这些成分共同协作，使免疫系统能够有效地抵御外来病原体的侵袭。免疫系统能够检测各类病原体和有害物质，并且在正常情况下能够将这些物质与生物体自身的健康细胞和组织区分开来。然而，遗传学上的异常会导致免疫系统的失调，导致原发性免疫缺陷病（PID）和自身免疫病等免疫系统疾病的发生，造成免疫系统的异常或免疫功能的缺失，其中一些罕见的疾病更是值得关注。
经典免疫反应背景下的原发性免疫缺陷疾病（PID）[1]
常见变异型免疫缺陷病（CVID）
常见变异型免疫缺陷病（CVID）是一种原发性免疫缺陷病（PID），其特征是保护性抗体水平低和感染风险增加，特别是免疫球蛋白（Ig）的减少，症状包括对外来入侵物高度敏感、慢性肺部疾病以及胃肠道炎症和感染。CVID是一种终生疾病，与免疫细胞缺陷有关，目前已知的致病基因主要包括ICOS、TACI以及其它编码T细胞表面蛋白和细胞因子受体的基因等[2]。
ICOS基因编码的可诱导T细胞刺激因子仅在活化的T细胞上表达，在胞间信号传导、细胞增殖、生发中心形成、免疫球蛋白同种型类别转换和记忆B细胞发育中发挥重要作用。人体T细胞内ICOS基因的纯合缺失突变将导致CVID的发生[3]。在小鼠，Icos基因的敲除导致与人类CVID相似的表型的出现，包括免疫球蛋白同种型类别转换、免疫球蛋白水平、T细胞依赖性B细胞反应、干扰素和白介素水平、淋巴结大小和生发中心形成等功能的异常[4-5]。该小鼠被广泛用于CVID及免疫系统，尤其是免疫球蛋白同种型类别转换和生发中心形成的研究。
Icos-KO小鼠对T细胞依赖性抗原的初级抗体反应以及生发中心形成受损[5]
免疫缺陷15A/15B型（IMD15A/B）
免疫缺陷15A（IMD15A）和免疫缺陷15B（IMD15B）都是由IKBKB基因突变导致的原发性免疫缺陷病（PID）。IMD15A由IKBKB基因杂合突变引起，发病相对较晚，特征是反复呼吸道感染和淋巴细胞减少。IMD15B则由IKBKB基因纯合突变引起，特征是在婴儿期发病，患者有低或无抗球蛋白血症，免疫细胞的分化和活化功能受损[6]，出现危及生命的细菌、真菌和病毒感染。目前两种疾病均无有效治疗方法，只通过预防和治疗感染以及增强免疫系统维持。
IKBKB基因编码IκB激酶（IKK）复合物的β亚基（IKK-β），该复合物对NF-κB信号具有抑制作用。NF-κB通路通过调控编码细胞因子、细胞粘附分子、免疫调节分子、生长因子、转录和生长调控因子来参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡和肿瘤发生等多种生物进程，IKBKB突变导致抗原受体相关的T细胞和B细胞激活。在小鼠中，Ikbkb基因的缺失会导致更为严重的表型，表现为由严重肝变性和细胞凋亡增加导致的胚胎期死亡[7]。B细胞特异性Ikbkb敲除将影响B细胞发育，导致成熟B细胞数量的减少[8]。同样，T细胞特异性Ikbkb敲除将导致外周CD4+和CD8+T细胞数量的大量减少，并伴有IgE水平降低和T细胞依赖性抗体反应延迟[9]。此外，髓系特异性Ikbkb敲除将导致中性粒细胞和巨噬细胞趋化性以及中性粒细胞募集受损[10]。
T细胞特异性Ikbkb(Ikk2)-cKO小鼠缺乏调节性和记忆性T细胞[9]
CHUK基因编码IκB激酶复合物α亚基（IKK-α），该基因突变会导致胎儿包膜综合征（FES）和巴特索卡斯-帕帕斯综合症2型（BPS2）这两种严重的发育障碍类疾病。FES以严重的胎儿畸形为特征，包括颅面畸形、卵圆畸形以及包裹在异常、透明、膜状皮肤下的无弹性、发育不良的肢体。BPS2的特征是一个或多个关节出现皮肤蹼、唇裂和/或腭裂、并指畸形和生殖器畸形。研究表明，Chuk KO小鼠具有围产期致死表型和瓶状身体形态，四肢和尾部包裹着厚厚的粘性表皮组织，此外可能还存在一些骨骼异常、眼睑和结膜发育异常和胚胎血管发育异常，这与人类FES疾病的表型较为相似[11-13]。同时该小鼠还存在免疫缺陷，如B细胞数量和功能的异常[14]。
Chuk-KO小鼠胚胎和骨骼发育严重缺陷[14]
赛业生物罕见病研究资源基因编辑小鼠
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疾病类型 |
致病基因 |
类型 |
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常见变异型免疫缺陷病 （CVID） |
ICOS |
KO、CKO |
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免疫缺陷15A/15B型 （IMD15A/B） |
IKBKB |
KO、CKO |
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胎儿包膜综合征 （FES） |
CHUK |
KO、CKO |
罕见病数据中心（RDDC）
罕见病数据库（以下简称“RDDC”）由罕见病基因治疗联盟理事长单位——清华珠三角研究院人工智能创新中心主持开发，并由副理事长单位赛业生物提供生物遗传技术支持，历经1.0至2.0版本升级，可为用户提供相应罕见病的信息，并更好的服务科研人员对于数据查询和数据挖掘的需求。
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重度免疫缺陷鼠C-NKG
C-NKG小鼠是一款重度免疫缺陷小鼠，由赛业生物在NOD-Scid背景品系上敲除Il2rg基因自主研发，是目前公认的免疫缺陷程度高且可用于肿瘤、免疫、自身免疫性疾病、免疫治疗疫苗、GvHD/移植、安全性评估等研究的优秀模型。同时，赛业生物也可以根据项目需求，提供人源免疫系统重建、人源肿瘤细胞系异体移植等服务。
参考文献：
[1]Novodvorsky, P., & Allahabadia, A. (2017). Thyrotoxicosis. Medicine, 45(12), 766-773.
[2]Peng XP, Caballero-Oteyza A, Grimbacher B. Common Variable Immunodeficiency: More Pathways than Roads to Rome. Annu Rev Pathol. 2023 Jan 24;18:283-310.
[3]Yong PF, Salzer U, Grimbacher B. The role of costimulation in antibody deficiencies: ICOS and common variable immunodeficiency. Immunol Rev. 2009 May;229(1):101-13.
[4]McAdam AJ, Greenwald RJ, Levin MA, Chernova T, Malenkovich N, Ling V, Freeman GJ, Sharpe AH. ICOS is critical for CD40-mediated antibody class switching. Nature. 2001 Jan 4;409(6816):102-5.
[5]Tafuri A, Shahinian A, Bladt F, Yoshinaga SK, Jordana M, Wakeham A, Boucher LM, Bouchard D, Chan VS, Duncan G, Odermatt B, Ho A, Itie A, Horan T, Whoriskey JS, Pawson T, Penninger JM, Ohashi PS, Mak TW. ICOS is essential for effective T-helper-cell responses. Nature. 2001 Jan 4;409(6816):105-9.
[6]National Center for Biotechnology Information. (n.d.). Severe combined immunodeficiency due to IKK2 deficiency.
[7]Li Q, Estepa G, Memet S, Israel A, Verma IM. Complete lack of NF-kappaB activity in IKK1 and IKK2 double-deficient mice: additional defect in neurulation. Genes Dev. 2000 Jul 15;14(14):1729-33.
[8]Pasparakis M, Schmidt-Supprian M, Rajewsky K. IkappaB kinase signaling is essential for maintenance of mature B cells. J Exp Med. 2002 Sep 16;196(6):743-52.
[9]Schmidt-Supprian M, Courtois G, Tian J, Coyle AJ, Israël A, Rajewsky K, Pasparakis M. Mature T cells depend on signaling through the IKK complex. Immunity. 2003 Sep;19(3):377-89.
[10] Penzo M, Molteni R, Suda T, Samaniego S, Raucci A, Habiel DM, Miller F, Jiang HP, Li J, Pardi R, Palumbo R, Olivotto E, Kew RR, Bianchi ME, Marcu KB. Inhibitor of NF-kappa B kinases alpha and beta are both essential for high mobility group box 1-mediated chemotaxis [corrected]. J Immunol. 2010 Apr 15;184(8):4497-509.
[11] Hu Y, Baud V, Delhase M, Zhang P, Deerinck T, Ellisman M, Johnson R, Karin M. Abnormal morphogenesis but intact IKK activation in mice lacking the IKKalpha subunit of IkappaB kinase. Science. 1999 Apr 9;284(5412):316-20.
[12] Takeda K, Takeuchi O, Tsujimura T, Itami S, Adachi O, Kawai T, Sanjo H, Yoshikawa K, Terada N, Akira S. Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKalpha. Science. 1999 Apr 9;284(5412):313-6.
[13] Li Q, Lu Q, Hwang JY, Büscher D, Lee KF, Izpisua-Belmonte JC, Verma IM. IKK1-deficient mice exhibit abnormal development of skin and skeleton. Genes Dev. 1999 May 15;13(10):1322-8.
[14] Enzler T, Bonizzi G, Silverman GJ, Otero DC, Widhopf GF, Anzelon-Mills A, Rickert RC, Karin M. Alternative and classical NF-kappa B signaling retain autoreactive B cells in the splenic marginal zone and result in lupus-like disease. Immunity. 2006 Sep;25(3):403-15.
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