IF=31.3丨西北农林科技大学团队首次揭示GDF15在生酮饮食中发挥体重管理作用的具体机制

 生酮饮食喂养可降低体重，同时循环GDF1水平升高[1]

为深入了解生酮饮食（KD）在体重管理中的作用，研究者首先在肥胖小鼠中进行了为期15天的KD和对照饮食喂养实验。研究者观察到，与高脂饮食（HFD）组相比，KD组的小鼠体重自第6天开始逐渐下降。研究者同时发现从第3天开始，KD组小鼠的累积能量摄入量开始减少，同时循环GDF15增加了约2倍。

为验证生酮饮食诱导的GDF15是否相对特异性，研究者测量了几种广泛使用的肥胖管理饮食的小鼠中的循环GDF15，包括地中海饮食、低脂肪饮食、高蛋白饮食、低血糖饮食和指数饮食，以及两种禁食方式：每隔一天禁食和限时进食。结果表明，在测试时间内，这些饮食类型无法提高小鼠循环中的GDF15水平。为进一步探究KD和GDF15之间关系，研究者在巴马小型猪模型上进行了进一步的验证。最后，研究人员对一组肥胖参与者进行为期2周的KD干预，发现在干预结束时，个体体重减轻，GDF15循环水平升高。综上所述，这些结果表明KD喂养可减轻体重并增加循环GDF15水平。

接下来研究人员试图研究GDF15在生酮饮食体重管理中的作用。为此，使用赛业生物提供的Gdf15全身性敲除（Gdf15^−/−）小鼠并给予30天的生酮饮食。与上述短期喂养一致，30天的KD治疗显着增加了野生型（WT）小鼠中GDF15的循环水平，但在Gdf15^−/−小鼠中则没有。KD喂养降低了WT鼠的累积能量摄入量和体重，但Gdf15^−/−小鼠则没有。同样，生酮饮食喂养减少了WT小鼠的脂肪量和肝脏重量，但Gdf15^−/−组的脂肪量和肝脏重量没有减少（图 2D和2E）。与体重减轻一致，生酮饮食降低了血浆甘油三酯（TG）（图2F）、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）（图2G）以及肝脏TG含量（图2H）的血浆水平，并改善了葡萄糖耐量以及WT小鼠的胰岛素敏感性（图 2K-2L），而这些有益作用在缺乏GDF15的情况下并未显示出来。总的来说，这些结果表明 GDF15对于KD介导的小鼠肥胖管理是不可或缺的。

生酮饮食的体重管理效果需要GDF15^[1]

为了探究生酮饮食介导的GDF15产生主要来自哪个器官，研究者检查了组织组中的Gdf15基因表达，包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌、回肠和结肠。与对照相比，在生酮饮食喂养的小鼠肝脏中观察到Gdf15 mRNA表达显着增加。值得注意的是，KD喂养的猪的肝脏中GDF15表达也显着增加。进一步的原位杂交研究表明，小鼠肝细胞中Gdf15表达升高，表明KD诱导的GDF15升高主要来自肝脏。

为了研究KD诱导的肝脏GDF15的转录调控，研究者对生酮饮食喂养的小鼠的肝脏进行了RNA测序（RNA-seq）分析。KEGG通路分析揭示了多个通路中差异表达基因（DEG）的富集，特别是PPAR信号通路，其中包括PPARγ及其靶标在内的15个基因在KD喂养后显着上调。这些结果通过qPCR分析进行了验证。此外，研究者发现生酮饮食喂养的猪肝脏中PPARγ mRNA显著增加。总之，这些结果表明PPARγ和GDF15之间可能存在相关性。进一步的双荧光素酶报告试验等发现PPARγ作为转录因子促进Gdf15转录和表达。

为了确定生酮饮食对肝细胞PPARγ敲除小鼠的有益作用被消除是否是由于肝脏Gdf15表达减少和低循环GDF15所致，研究者进行了体内回补实验以恢复肝脏中的Gdf15表达。与接受AAV载体的Pparγ▵Hep小鼠相比，Gdf15的肝脏过表达引起小鼠GDF15分泌增加，恢复了KD喂养对能量摄入、体重减轻和脂肪减少的缺陷抑制。同样，肝脏中GDF15功能的增强可恢复KD喂养的Pparγ▵Hep小鼠受损的糖耐量并降低肝脏TG含量。

生酮饮食对PPARγ敲除小鼠的体重失效作用可以通过肝脏Gdf15过表达或rGDF15来恢复^[1]

总的来说，这项研究发现，生酮饮食通过激活肝脏组织PPARγ的转录活性，从而促进肝脏GDF15表达与分泌，升高血液循环GDF15水平，最终发挥体重管理作用的机制。

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