肥胖症研究小鼠介绍（下）：非LEP/LEPR遗传模型

遗传性肥胖主要由瘦素信号通路分子的异常导致，以该通路基因（主要是LEP和LEPR）为基础构建的动物模型广泛用于肥胖症的研究。但除LEP/LEPR外，还有一些其它瘦素通路及调控通路基因同样和肥胖的发生发展密切相关，可以用于肥胖症模型构建和机制研究。

β-肾上腺素能受体（βAR）家族通路缺陷模型

在上世纪以ob/ob小鼠为主要的肥胖症模型时，就有研究发现该小鼠β-肾上腺素能受体（βAR）信号存在缺陷，表现为脂肪分解缺乏和非颤抖性产热受损，但已发现的β1AR和β2AR两种亚型活性并无较大变化。后续的研究让人们逐渐发现在脂肪组织中高表达的β3AR亚型，并对这三种亚型作了更精准的分类和定义^[2]。在ob/o小鼠中，β3AR表达完全缺失，β1AR同样大幅下降，提示βAR家族在抑制脂肪发育和肥胖发展的潜在作用^[3]。

5-羟色胺/5-羟色胺2C受体通路缺陷模型

5-羟色胺（5-HT）在人体内发挥着复杂且多方面的作用，其主要功能是稳定情绪，同时也在消化系统和睡眠周期中发挥作用。5-HT2C受体是5-HT受体亚型之一，与5-HT共同在食物摄入和体重控制方面发挥作用^[8]。贝勒医学院等机构的研究显示，5-HT2C受体基因（HTR2C）的突变在肥胖和适应不良行为中起着重要作用。一些严重肥胖患者携带罕见的HTR2C基因功能缺失型（LOF）突变，转入人类HTR2C基因LOF突变的小鼠也发展为食欲过盛和肥胖^[9]。

瘦素对能量平衡的效应是通过激活瘦素受体的长形式（LR）实现的，刺激LR会导致STAT3磷酸化、Src同源-2酪氨酸磷酸酶（SHP2）和胰岛素受体底物2（IRS2）激活。SHP2由Ptpn11基因编码，通过调节RAS/ERK等信号通路来调节细胞的生长、分化和凋亡。中枢神经的SHP2信号介导瘦素的抗肥胖作用，Zhang等人的研究表明，前脑神经元条件性Shp2敲除小鼠（CaMKIIα-Cre;Shp2^flox/flox）表现为肥胖，并具有代谢综合征的多个特征，表明SHP2信号在调节能量平衡和代谢中发挥的重要作用^[11]。而在POMC神经元中敲除Ptpn11同样会导致小鼠（Ptpn1^loxP/loxP;POMC-Cre）出现体重和脂肪含量的增加^[12]。

瘦素与LepRb结合激活JAK2，从而导致LepRb在Tyr1138和Tyr1077位点的磷酸化。磷酸化的Tyr1138和Tyr1077与Src同源2（SH2）结构域结合，激活STAT3和STAT5。激活后的STAT3/STAT5转到细胞核并作为转录因子调节靶基因的表达而起到调节的作用。神经元中STAT3 Tyr1138位点破坏会导致小鼠摄食过多和肥胖，与db/db小鼠的表型相似^[14]。同样的，STAT5 Tyr1077位点的破坏或大脑条件性Stat5敲除的小鼠都会出现多食和肥胖的表型^[15]。