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探索肿瘤生物学过程:科学家如何利用小鼠模型研究肺、胰、肠和肝癌

在抗肿瘤药物研发过程中,科学家们常建立自发性小鼠模型用以对肿瘤的病理研究。选择这一类肿瘤模型的优点在于,其分子调控机制和病理学机制与自然条件下发生的肿瘤更相似,包括了肿瘤发展的随机性、早期进展和自发的肿瘤转移,更好地概括了人类肿瘤的发展进程,适合于肿瘤生长的生物学过程的研究、免疫治疗模式的评估和抗肿瘤治疗药物的研发筛选等。在这里,我们将按不同肿瘤疾病类型展开盘点。

 

肺癌小鼠模型

原癌基因KRAS编码的K-Ras蛋白是RAS/MAPK信号通路的重要组成部分,KRAS基因突变是常见的癌症病因,KRAS G12D突变广泛存在于肺癌和胰腺癌中[1-2]。G12D突变增强K-Ras蛋白的激活,导致细胞不受控制地生长和分裂,促进肿瘤的发生。SFTPC基因编码肺表面活性物质C蛋白,Ⅱ型肺泡细胞负责肺表面活性物质的产生和分泌,SFTPC基因主要在此类细胞表达,并可作为该类细胞的特异性标记物。

 

KS(inducible)(产品编号:C001514)小鼠是将LSL-K-ras G12D小鼠(条件性过表达K-Ras G12D突变基因小鼠,产品编号:C001064)与Sftpc-MerCreMer小鼠(Ⅱ型肺泡细胞特异性Cre重组酶表达小鼠,产品编号:C001501)杂交而构建的肺癌模型。该小鼠适用于非小细胞肺癌发生和转移机制、治疗药物筛选、研发和评价等研究。

 

抗肿瘤临床与研发进程

经他莫昔芬(Tamoxifen)和玉米油(Corn oil)处理后6周和12周雌性KS小鼠肺部组织H&E染色结果

 

结果显示,与对照组相比,经他莫昔芬诱导后的KS(inducible)小鼠肺部出现明显浸润,表明经他莫昔芬诱导后6周KS(inducible)小鼠的肺部已经开始出现明显癌变,12周时病变进一步加剧。

 

自发胰腺癌模型

抑癌基因TP53突变与肿瘤的转移有密切的关系,是癌症晚期的关键因子,其在癌症中最常见的突变为R175H,该突变抑制了P53蛋白的功能,能驱动中性粒细胞在胰腺肿瘤中的积累,从而促进胰腺癌对免疫疗法的抵抗[3]小鼠Trp53是人类TP53的同源基因,小鼠Trp53 R172H突变和人TP53 R175H突变高度同源,同样具有促进肿瘤发展和转移的功能[4]

 

KPC小鼠(产品编号:C001308)同时携带K-Ras G12D和LSL-Trp53 R172H两种致病突变,该小鼠适用于胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌的发生和转移机制研究、药物研发和评价,以及其它KRAS G12D或Trp53 R172H相关肿瘤研究。

 

抗肿瘤临床与研发进程 抗肿瘤临床与研发进程

KPC小鼠胰腺组织H&E染色结果(左:4x;右:10x)

 

通过H&E染色检测KPC小鼠胰腺组织的病理情况,结果显示该小鼠的胰腺存在结构紊乱、导管增生和炎症细胞浸润等多种病理状态。

 

自发肠道肿瘤模型

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种显性遗传疾病,其特征是结直肠部位多发成数百个腺瘤,抑癌基因APC的突变是结直肠肿瘤的起始因素。Min(多发性肠肿瘤)是鼠Apc基因座的突变等位基因,编码850位密码子无义突变。

 

APC-Min/+小鼠(产品编号:C001196)发病机制是突变的基因产物,截短APC蛋白导致肠道上皮细胞胞质β-catenin蛋白的积累,而后使其入核与相关转录因子结合启动下游原癌基因的活化。与人源APC中具有突变的人一样,APC-Min/+小鼠易患肠腺瘤,该模型可用于模拟人类家族性腺瘤性息肉病和结直肠肿瘤。

 

抗肿瘤临床与研发进程

APC-Min小鼠小肠的HE染色结果

 

取21周龄APC-Min雄鼠小肠段,通过HE染色切片结果显示发生多个肿瘤,肠道可见明显腺体组织增生。

 

自发肝癌小鼠模型

Alb-Cre+/MYC+小鼠(产品编号:C001339)通过H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠与Alb-Cre小鼠交配获得。MYC基因是一种原癌基因,其编码的核蛋白在细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化中发挥重要作用。Alb-Cre介导的重组导致H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠的转录终止序列loxp-Stop-loxp缺失并在肝脏中过表达人源MYC原癌基因。该模型可自发肝癌,发病时间较早,可用于肝癌发生发展机制、药物筛选及疗效评价等相关研究。

 

抗肿瘤临床与研发进程

Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏瘤体观察

 

结果显示,与正常小鼠相比,3周龄Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏肿瘤较小,10周龄肿瘤明显增多且体积较大,发生明显的病变。

 

自发性肿瘤模型精选

抗肿瘤临床与研发进程

 

参考文献:

[1] Li S, Balmain A, Counter CM. A model for RAS mutation patterns in cancers: finding the sweet spot. Nat Rev Cancer. 2018 Dec;18(12):767-777.

[2] Filiberti A, Ventafridda V, Costa A. What is the best treatment for early breast cancer? A psychosocial answer. Ann Oncol. 1995 May;6(5):417-9.

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