KS（inducible）

产品编号：C001514

品系背景：C57BL/6J

传代建议：Kras杂合与Sftpc-MerCreMer杂合互配/Kras杂合与Sftpc-MerCreMer纯合互配

品系描述

原癌基因KRAS编码的K-Ras蛋白是RAS/MAPK信号通路的重要组成部分，负责细胞生长、增殖、成熟和分化等过程的调控。KRAS基因的突变是最常见的癌症发生的原因，约30%的癌症患者都存在KRAS突变。这些突变主要表现为单碱基错义突变，超过80%的突变发生在第12个氨基酸残基（G12），其中KRAS G12D突变广泛存在于肺癌和胰腺癌中 ^[1-2]。G12D突变增强K-Ras蛋白的激活，导致细胞不受控制地生长和分裂，促进肿瘤的发生。K-Ras蛋白在小鼠和人之间高度保守，仅存在两个132和187两个氨基残基位点的不同。

SFTPC基因编码肺表面活性物质C蛋白（SP-C），它是表面活性物质中四种关键蛋白质之一。表面活性物质是磷脂和蛋白质的混合物，覆盖在肺组织上，使呼吸变得容易。表面活性物质由肺泡细胞分泌，通过降低覆盖肺部的液体表面张力来维持肺组织的稳定性。此外，SP-C还参与肺发育和功能，包括肺泡间隔化、气道重塑和免疫防御。SFTPC基因主要在肺部中表达，在肺下叶、右肺、肺上叶、左肺上叶和脏层胸膜中表达最高，也在其他组织中低水平表达。Ⅱ型肺泡细胞负责肺表面活性物质的产生和分泌，因此SFTPC基因主要在此类细胞表达，并可作为该类细胞的特异性标记物。

KS（inducible）小鼠是将LSL-K-ras G12D小鼠（条件性过表达K-Ras G12D突变基因小鼠，产品编号：C001064）与Sftpc-MerCreMer小鼠（Ⅱ型肺泡细胞特异性Cre重组酶表达小鼠，产品编号：C001501）杂交而构建的肺癌模型。经他莫昔芬诱导后可以在子代小鼠的Ⅱ型肺泡细胞中引发Cre重组酶介导的loxP位点间的序列重组，特异性删除Ⅱ型肺泡细胞中的Loxp-Stop-Loxp（LSL）基因沉默元件，使K-Ras G12D突变基因选择性的在肺部组织中表达。

构建方式

通过将LSL-K-ras G12D小鼠（产品编号：C001064）与Sftpc-MerCreMer小鼠（产品编号：C001501）交配获得。

研究应用

KS（inducible）小鼠可用于非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer, NSCLC）发生和转移机制、治疗药物筛选、研发和评价等研究。

验证数据

• 生存曲线与生长曲线

图1. KS小鼠的生存情况与体重变化（n=10）。通过连续4天腹腔注射75mg/kg他莫昔芬，诱导4周龄KS小鼠发生肺癌，监测小鼠存活率和体重变化情况。结果显示，经他莫昔芬诱导后KS小鼠的体重显著降低，诱导后9周小鼠开始出现死亡，诱导后13周KS小鼠的死亡率达100%。

• 肺部CT检测

图2. 他莫昔芬（Tamoxifen）诱导后6周的KS小鼠和野生型对照组小鼠肺部CT扫描。结果显示，经他莫昔芬诱导后6周KS小鼠肺部出现明显的肿瘤组织浸润（图中浅色阴影部分）。

• 组织外观

图3. 他莫昔芬（Tamoxifen）诱导后6周、9周和12周雌性KS小鼠和野生型对照组小鼠的肺部和脾脏外观。结果显示，诱导后6周KS小鼠的肺部已出现肿瘤组织的生长侵袭，肺部呈致密膨大结构；诱导后12周KS小鼠的脾脏出现异常增生。

• H&E染色

a. 肺部H&E染色

图4. 经他莫昔芬（Tamoxifen）和玉米油（Corn oil）处理后6周和12周雌性KS小鼠肺部组织H&E染色结果。结果显示，与对照组相比，经他莫昔芬诱导后的KS小鼠肺部出现明显浸润，表明经他莫昔芬诱导后6周KS小鼠的肺部已经开始出现明显癌变，12周时病变进一步加剧。

b. 其他组织H&E染色

图5. 经他莫昔芬（Tamoxifen）和玉米油（Corn oil）处理后12周雌性KS小鼠肾脏、肝脏、脾脏和胰腺的H&E染色结果。结果显示，与对照组相比，经他莫昔芬诱导后的KS小鼠肾脏、肝脏和胰腺组织正常，而小鼠脾脏中出现白髓异常增生。

参考文献

[1] Li S, Balmain A, Counter CM. A model for RAS mutation patterns in cancers: finding the sweet spot. Nat Rev Cancer. 2018 Dec;18(12):767-777.

[2] Filiberti A, Ventafridda V, Costa A. What is the best treatment for early breast cancer? A psychosocial answer. Ann Oncol. 1995 May;6(5):417-9.