Nature：摇头丸的新作用——重启大脑网络发育

MDMA的学名是3,4－亚甲基二氧甲基苯丙胺，也就是我们常听说的“摇头丸”，这种迷幻剂有强烈的兴奋和致幻作用，服用者大脑皮层兴奋，在没有音乐的时候，头会轻微地晃动，长期滥用极易产生依赖性，还会造成行为失控、精神病和暴力倾向。

但是最近的一项研究发现这种迷幻剂可以重新激活脑内的催产素依赖的社会奖励系统的“关键时期”。约翰霍普金斯大学的神经科学家报告称，在服用了MDMA的成熟小鼠中，催产素触发突触中的信号传导，有助于社会学习和记忆，这一过程通常不会发生在老年动物身上。这些发现有助于开发创伤后应激障碍（PTSD）和其他疾病的新治疗方法。非常荣幸赛业生物制备的OT-2A-Flp基因敲入小鼠模型可以为本项突破性研究提供支持。

在接受MDMA治疗后，大多数动物会通过与幼鼠相同的方式对社交互动作出反应。 在MDMA处理后该效果持续至少两周，并且盐水注射的小鼠对照组中未观察到类似现象。图片来自约翰霍普金斯医学新闻稿。

这一研究成果公布在Nature杂志上，由约翰霍普金斯大学神经科学家Gül Dölen领导完成。

Gül Dölen

什么是关键时期？

这个关键时期（Critical periods）最初是在20世纪30年代的雪雁中发现的：在孵化后大约24小时，如果到处都找不到母雁，那么幼雁就会依恋于一个物体（包括非生物），然而，如果在孵化后48小时一直都见不到母雁，那么关键时期就结束了。

有证据表明这个关键期可以为语言，触觉和视觉的发展奠定基础。

对于目前的研究，文章通讯作者，神经科学家Gül Dölen说：“我们想知道是否存在社会学习奖励行为的关键时期，如果确实存在，我们尝试利用MDMA重新打开它，因为众所周知这种药物具有亲社会效应。”

前期研究

Dölen之前的研究表明，MDMA是一种能够增加大脑中数种情绪调节神经递质的苯丙胺，其中就包括血清素(serotonin)——一种能帮助调节快乐感、食欲和睡眠的化学物质。那些服用MDMA后嗨起来的人们也会比清醒时更加像个“社会人”、更有活力、更富有同情心，也更快乐[1]。

在20世纪70年代，生物学家在草原田鼠中发现伏隔核充满了催产素受体。破坏欲催产素绑定的这些受体会影响草原田鼠一夫一妻制的行为。从这一发现引出一个理论，即是配偶制是一种特殊的社会行为类型，与伏隔核中的催产素受体参与相关。但是，由于这些催产素受体也可能在大多数社会动物的伏隔核中缺失，是什么驱使所有哺乳动物更常见的行为——合作、利他主义或仅仅是玩耍——仍是个迷。

Dölen的研究发现，小鼠的确在伏隔核中的关键位置有催产素受体；并且重要的是，阻断催产素活动，这些动物社交的渴望就会显著降低。作用于伏隔核的催产素不仅仅像典型的荷尔蒙那样注射入通常的循环中，它们还分泌于下丘脑其它神经束的发端。催产素通过与这一神经束结合，释放到中缝背核投射伏隔核的受体上，反过来在这个大脑反馈回路的关键节点上，释放5-羟色胺[2]。

一次MDMA就能重启大脑网络发育

在此基础上，Dölen研究组进一步确定了社会奖励学习行为的发育变化与催产素依赖性长期抑郁症（OT-LTD）表达变化之间的关联。

Dölen和她的团队研究了封闭在不同环境下的几组小鼠。他们将几只小鼠放在一种外壳中24小时，然后在接下来的24小时内，又将相同的小鼠放在另一个不同类型的外壳中。小鼠开始将某些类型的外壳与隔离或陪伴联系起来。之后，研究人员让小鼠在两种外壳的围栏之间徘徊，跟踪小鼠在每个围栏中花费的时间。小鼠在与它们同伴相关的外壳上花费的时间越多，表明出现了更多的社交奖励学习。

“这就是人们聚集在饮水机边闲聊的原因，”Dölen说。因为人们都知道了饮水机与同伴闲聊的最佳场所。

在他们的实验中，Dölen发现，小鼠社会奖励学习的关键时期是青春期，一旦成熟，它们就会逐渐衰弱。为了确定他们是否可以重新开启关键时期，科学家们让成熟小鼠服用MDMA，等待48小时，让药物从体内系统中排泄掉，观察小鼠是否会有行为变化。

结果发现在接受MDMA治疗后，大多数动物通过与青少年相同的方式对社交互动作出反应，通过在社交互动和外壳之间形成积极的联系。在MDMA药物治疗后，该效果持续至少两周，并且在给予盐水注射的小鼠对照组中没有观察到相同的情况。

这也就是说只需要一次使用摇头丸，就能重新激活脑内的催产素依赖的社会回报系统。这意味着OT-LTD有望找的药物办法。这种抑郁症是因为脑内催产素神经元功能下降，导致患者不能融入社会。

催产素被称为“爱情荷尔蒙”，这是由下丘脑分泌的一种9个氨基酸肽类激素，由下丘脑室旁核和视上核合成，经神经纤维运输到垂体后叶分泌。它在人和动物体内普遍存在，在分娩与母婴关系中扮演重要角色。1906年，英国生理学家Henry H Dale首次报道了垂体提取物有促进子宫收缩的作用。1928年，Oliver Kamm等人在垂体后叶提取物中成功分离出抗利尿激素和催产素。自此百年科学研究发现催产素多种多样的功能。

研究人员发现伏隔核内催产素介导的调节突触可塑性是建立社会奖励学习的发育关键时期神经网络基础。在发育的关键时期，大脑的奖励中心：伏隔核中催产素信号传导会发生变化，这段时期结束时，小鼠对于社会互动的兴趣便开始下降。但是催产素难以跨越血脑屏障，难以直接使用。这项研究指出，只需要一次使用MDMA就能重新通过激活催产素神经元，重新打开这种社会能力神经网络的发育过程。

此外，研究人员也观察到，只有当药物服用，和小鼠集体活动共同发生时，MDMA才能重新开启关键时期，这表明使用MDMA重新开放关键时期可能取决于这些动物是否处于社交环境中。

从给予MDMA开始，小鼠保持了从社交行为中获得奖励的能力，最长可达两周研究人员进一步观察突触，还发现在给予MDMA的成熟小鼠中，催产素触发了编码学习和记忆的突触中信号传导，这在成熟小鼠中通常不会发生。

Dölen说，打开社会奖励行为的关键窗口也可能对治疗精神疾病有影响。众所周知，心理治疗师和患者之间的紧密联系对于成功治疗非常重要。如果MDM能A以与小鼠相同的方式重新开启人类社会奖励学习的关键时期，那么就可以解释为什么该药物已成功治疗创伤后应激障碍患者。

MDMA已被美国FDA指定为PTSD的“突破性疗法”，这意味着FDA将快速跟踪临床试验的开发和审查。不过研究人员也警告说，MDMA可能不适用于与社会行为有关的每一种精神疾病。

“当我们开发新疗法或决定何时进行这些疗法时，了解它们所起作用的生物学机制至关重要，”Dölen说。

原文检索：

“Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA”

Romain Nardou, Eastman M. Lewis, Rebecca Rothhaas, Ran Xu, Aimei Yang, Edward Boyden & Gül Dölen. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1075-9

参考文献：

1. Eric Edsinger, Gül Dölen,A Conserved Role for Serotonergic Neurotransmission in Mediating Social Behavior in Octopus, Current Biology, Vol. 28, Issue 19
2. Gül Dölen, Ayeh Darvishzadeh, Kee Wui Huang & Robert C. Malenka. Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin. Nature, 12 September 2013