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TSH可通过促进斑块中的巨噬细胞炎症而加重动脉粥样硬化形成

原文标题:Thyrotropin aggravates atherosclerosis by promoting macrophage inflammation in plaques

期刊:Journal of Experimental Medicine

影响因子:10.892(2018年)

发表时间:2019年4月2日

选用服务:Tshr条件性敲除小鼠

 

研究背景:

 

人们早就发现,甲状腺功能减退会伴随着高胆固醇血症和心血管疾病,并将其归因于甲状腺激素水平的降低。然而,亚临床甲状腺功能减退(SH)患者的高胆固醇血症和心血管疾病风险也增加,这就很难用前述理论解释了。因为这些患者的甲状腺激素水平保持正常,只有促甲状腺激素水平升高。那么,促甲状腺激素是否在动脉粥样硬化中发挥作用呢?

 

 

促甲状腺激素(TSH)是由垂体分泌的一种糖蛋白激素,主要作用是刺激甲状腺激素的合成和分泌。不过,TSH受体可不止在甲状腺细胞中表达,还在肝细胞、脂肪细胞和破骨细胞等多种细胞中表达,这表明它的功能不仅仅限于甲状腺功能的调节。

 

根据以往研究,TSH受体也在巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞中表达。这三类细胞与动脉粥样硬化的关系最为密切。因此,TSH可能不仅通过调节甲状腺的功能来间接促进动脉粥样硬化,还通过这些细胞来直接发挥作用。为了验证这种假说,研究人员研究了TSH与动脉粥样硬化之间的关联以及发生机制,这对于防治心脑血管疾病具有重要的实际意义。

 

研究思路:

 

Step 1 流行病学调查

 

研究人员通过流行病学调查,发现亚甲减是发生动脉粥样硬化的独立风险因素,TSH与动脉粥样硬化呈正相关。

 

动脉粥样硬化

图1.TSH与人群动脉粥样硬化和炎症均呈正相关

 

Step 2 体内实验

 

通过TShr/ApoE双敲除小鼠来确认TSH与动脉粥样硬化之间的因果关系。实验结果表明,TSH可通过某种不依赖甲状腺激素的机制来促进血管炎症和动脉粥样硬化。

 

ApoE−/−小鼠

图2.TSHR敲除减弱了ApoE−/−小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化

 

Step 3 体外研究

 

研究人员通过免疫荧光证实了TSHR在小鼠腹膜巨噬细胞和斑块巨噬细胞中的表达。然后在体外用TSH处理巨噬细胞,证明了TSH确实促成了巨噬细胞炎症反应。

 

TSHRMKO小鼠

图3.在体外,TSH促进巨噬细胞的炎症

 

Step 4 体内实验

 

通过ApoE−/−背景的巨噬细胞Tshr特异性敲除小鼠(TSHRMKO小鼠)检验TSH的促炎作用是否与体内的血管炎症和动脉粥样硬化相关,结果证实TSH对巨噬细胞的作用是促炎症的,并导致动脉粥样硬化。

 

动脉粥样硬化

图4.TSHRMKO小鼠抑制了动脉粥样硬化

 

Step 5 机制研究

 

为了揭示TSH促炎作用的潜在机制,他们进一步研究了许多与炎症相关的通路。他们发现,TSH刺激在30分钟内导致p65核转运,诱导IκB磷酸化和IκBα降解。另外,MAPK通路也参与了相关炎症的诱导。TSHR单独负责了这些通路的激活,因为Tshr沉默显著阻断了TSH的这些作用。

 

IκB/NFκB

图5.TSH通过IκB/NFκB和MAPK通路促进了巨噬细胞中的炎症

 

结论:

 

根据在群体、基因敲除小鼠和体外开展的研究,该研究证明了TSH可通过促进斑块中的巨噬细胞炎症而直接导致动脉粥样硬化形成。这项研究让人们重新认识到亚临床甲状腺功能减退如何增加心血管疾病风险,提示早期干预亚甲减患者有利于心血管疾病的防治。

 

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作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台,赛业生物已服务全球数万名科学家,赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2700余篇学术论文。2016年,TurboKnockout把ES打靶金标准推向新高度;同年,CRISPR-Pro使大片段敲入及条件性基因敲除变得更加高效;2017年,AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计;同年7月,推出万例CRISPR-AI基因敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印,踏实前行,助力中国科研!

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