【Gene of the Week】神经系统发育障碍疾病致病基因之MeCP2

想调整研究方向，获得学术研究突破口？想获得论文选题思路，提高发文命中率？你需要了解学科发展态势和未来走向！赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因，详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等，助您保持学术研究敏锐度，提高科学研究效率，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是神经系统发育障碍疾病致病基因之一MeCP2。

1 基因基本信息

2 MeCP2基因研究概况

MeCP2对哺乳动物的学习记忆能力有着重要的影响，同时也是Rett综合症和MeCP2重复综合症的致病基因。MeCP2通过多种机制对基因的转录有显著影响，而且有明确表型的学习和记忆动物模型，使MeCP2成为学习和记忆中基因转录研究的理想对象。MECP基因主要发挥的就是转录调节功能。在人类和小鼠中，该基因位于X染色体上，最终编码一个500左右氨基酸残基的蛋白质。该蛋白与DNA甲基化的位点结合，解除转录抑制。Rett综合症是由MeCP2发生突变导致其失活所致，属于X染色体隐性疾病；而MeCP2重复则是由MeCP2的过表达所致，属于X染色体显性疾病。

MeCP2同时具备转录抑制和转录激活两种功能。一方面MeCP2结合甲基化位点后会与mSin3A/HDAC共抑制因子结合，进一步稳定甲基化结构，从而对基因的转录产生抑制作用；另一方面，该蛋白磷酸化后也会招募CREB等转录激活蛋白促进基因的转录。

图1. MeCP2功能的分子机理。

信息来源：10.1101/lm.048876.118.

MeCP2基因位于X染色体上，其左右相邻的基因分别为RCP和IRAK基因。在人类和大小鼠中，对该基因功能有显著影响的是第1-4号外显子和其中的3个内含子。MeCP2蛋白主要由5个部分组成，首先是位于两端的末端序列NTD（N-terminal Domain）和CTD（C-terminal Domain）；中间则依次是是甲基化位点结合结构域，中间区域（interdomian）和转录抑制结构域。该蛋白理论上为53kd大小，不过由于其在翻译后经历过一系列的修饰作用，其分子量在免疫印迹中大多为75kd。MeCP2在大多数组织中都或多或少有一定的表达，其中高表达的组织包括脑，肺和脾脏；相对地在肝，心，肾和小肠中表达较低。而在小鼠脑中，MeCP2的表达进一步以嗅球，纹状体，皮层，海马，丘脑，小脑和脑干中为最高。MeCP2的主要表达形式根据第一个外显子是否翻译分为E1和E2两种。

图2. MeCP2基因及蛋白。

信息来源：10.1007/s12017-014-8295-9.

MeCP2在早期胚胎发育、神经元成熟和回路形成中调控神经元分化，在分化和成熟过程中促进染色质中心的聚集，从而参与成熟神经元染色质结构的建立（成熟神经元的染色质中心较少且密集，如图中黑色圆圈所示）。在成年期，MeCP2是维持神经元功能的关键因素。它维持染色质结构并调控神经元转录组。此外，MeCP2对依赖刺激的基因转录随时保持待命状态，即刺激的到来会促进MeCP2解离并导致相关基因的转录起始，通过这种方式调节认知功能。

图3. MeCP2调控大脑发育，维持成熟神经元的功能。

信息来源：10.3390/ijms20184577.

针对MeCP2造成的Rett综合症，基因治疗无疑是理想的治疗手段。但目前仍旧存在不少令人担忧的问题，如果通过静脉注射的方式让含有MeCP2的载体在体内进行表达的话，病毒载体的毒性是不得不考量的问题，尤其是毒性在肝脏中的聚集会造成致命的影响；另一方面，如果想在中枢神经系统表达MeCP2的话，如何跨越血脑屏障是最大的问题。直接颅内注射、鞘内注射等方法虽然可以绕过血脑屏障的问题，但靶点应该是没有正常MeCP2表达的神经元，因为单个神经元中MeCP2的过度表达也是不利的。

MECP2作为Rett综合症的主要致病基因，一方面在早期对其进行抑制有助于部分缓解其对智力发育的影响，但在时间上难以把控；另一方面以病毒载体装载MECP2对小鼠模型具有明显的治疗效果，但要将其真正应用到Rett的治疗仍有很长的路要走。

在过去的几十年里，基因治疗在治疗遗传性疾病方面取得了重大进展。以基因组学或蛋白组学的方式找到致病基因，再结合细胞水平或动物水平验证，用这种模式产出的高质量文章层出不穷。

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参考文献：

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3. Gulmez Karaca K, Brito DVC, Oliveira AMM. MeCP2: A Critical Regulator of Chromatin in Neurodevelopment and Adult Brain Function. Int J Mol Sci. 2019 Sep 16;20(18):4577. doi: 10.3390/ijms20184577. PMID: 31527487; PMCID: PMC6769791.

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