Apoe基因敲除小鼠

赛业生物《每周一鼠》栏目，每周更新，为大家讲解一个小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的疾病小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Apoe基因敲除小鼠。

背景介绍

Apoe编码载脂蛋白E，一种与脂质颗粒相关的蛋白质，负责运输乳糜微粒。它其特定的肝脏和外周细胞受体结合，对富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代谢至关重要。ApoE是极低密度脂蛋白(VLDL) 和高密度脂蛋白(HDL) 的组成部分，参与胆固醇的运输。和人的脂蛋白谱相反，小鼠体内HDL较高，而低密度脂蛋白（LDL）含量较低，其胆固醇主要存在于HDL中。该基因的突变会导致家族性脂蛋白血症，或III型高血脂蛋白血症(HLP III)。而动脉粥样硬化和阿尔茨海默症也与该基因的多态性密切相关。

Apoe基因敲除小鼠表型

纯合Apoe敲除小鼠缺乏APOE蛋白，小鼠发育正常，但显示总血浆胆固醇水平显着增加和自发性动脉粥样硬化病变。该模型可用于研究APOE在脂质代谢、动脉粥样硬化和神经损伤中的作用，以及研究可改变动脉粥样硬化过程的干预疗法。

图1. 在Apoe基因敲除小鼠中，外周APOE的缺乏导致脂蛋白颗粒的增加^[1]

敲除ApoE基因后，胆固醇转而主要分布于VLDL中，其携带的大量胆固醇无法被细胞表面脂蛋白受体结合后降解，发生蓄积导致动脉粥样硬化。研究表明ApoE^-/-小鼠可自发形成高胆固醇血症（300-500 mg/dL），并在正常饮食条件下发生显著的动脉粥样硬化病变。而高脂肪/高胆固醇的致动脉粥样硬化饮食会使血浆胆固醇水平升高超过1000 mg/dL，加速动脉粥样硬化进程。ApoE^-/-小鼠血浆中三酰甘油水平也比正常小鼠高68%，且不受年龄和性别影响，其高密度脂蛋白只有正常小鼠45%。此类小鼠的病变部位主要发生于主动脉根部、主动脉弓、无名动脉、主动脉分支及肾动脉分叉。正常饮食条件下，早期泡沫细胞病变可在10周内发生。15周后发展成动脉粥样硬化病变。20周后演变成晚期纤维病变。高脂肪/高胆固醇饮食可加速这一致病过程，包括促进胆固醇结晶、坏死核心和钙化的形成。

研究应用

1. 在接触香烟烟雾和减少危害的背景下研究心血管和呼吸系统疾病

动脉粥样硬化是一种慢性疾病，其中全身性炎症是动脉内膜斑块堆积的基础。Apoe^−/−小鼠的全身促炎状态也使它们成为研究慢性阻塞性肺疾病的良好候选对象，其特征是肺部炎症、气道阻塞和肺气肿，并与包括吸烟在内的心血管疾病有共同的危险因素。

图2. 脂质失衡、内皮功能障碍和全身性炎症一起决定了Apoe^-/-小鼠（和人类）的动脉粥样硬化以及肺部炎症的发展。^[3]

2. 研究对心血管功能的影响

动脉粥样硬化小鼠模型和在小鼠体内进行血流动力学测量的技术的结合，可以用来研究高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化对心血管功能的影响。可用于研究一氧化氮、活性氧、衰老和饮食在心血管功能损害小鼠模型中的相互作用。

3. 动脉粥样硬化过程的干预疗法

营养干预研究：使用不同饮食（营养程度的不同程度缺失或增加）可导致斑块形态的改变或者引起斑块不稳定性。

药理研究：已知的降低血脂的药物都会影响Apoe^-/-小鼠的动脉粥样硬化病变面积，对动脉粥样硬化作为炎症性疾病的兴趣也引起了Apoe^-/-小鼠模型对抗炎药物的动脉粥样硬化研究。

利用Apoe敲除小鼠，我们可以对脂类代谢、神经系统及免疫系统中APOE作用的机理进行研究，也可以与很多疾病固有的模型小鼠进行杂交，寻找APOE与疾病固有的信号通路之间有着怎样的相互作用关系。因此，在对疾病病理的探索和相应靶点的发现上，Apoe基因编辑小鼠都将成为研究者们手中不可或缺的利器。

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参考文献：

1. Lane-Donovan C, Wong WM, Durakoglugil MS, Wasser CR, Jiang S, Xian X, Herz J. Genetic Restoration of Plasma ApoE Improves Cognition and Partially Restores Synaptic Defects in ApoE-Deficient Mice. J Neurosci. 2016 Sep 28;36(39):10141-50. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1054-16.2016. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27683909; PMCID: PMC5039258.

2. Plump AS, Smith JD, Hayek T, Aalto-Setälä K, Walsh A, Verstuyft JG, Rubin EM, Breslow JL. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells. Cell. 1992 Oct 16;71(2):343-53. doi: 10.1016/0092-8674(92)90362-g. PMID: 1423598.

3. Lo Sasso G, Schlage WK, Boué S, Veljkovic E, Peitsch MC, Hoeng J. The Apoe(-/-) mouse model: a suitable model to study cardiovascular and respiratory diseases in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J Transl Med. 2016 May 20;14(1):146. doi: 10.1186/s12967-016-0901-1. PMID: 27207171; PMCID: PMC4875735.

4. Vasquez EC, Peotta VA, Gava AL, Pereira TM, Meyrelles SS. Cardiac and vascular phenotypes in the apolipoprotein E-deficient mouse. J Biomed Sci. 2012 Feb 13;19(1):22. doi: 10.1186/1423-0127-19-22. PMID: 22330242; PMCID: PMC3306747.

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