客户文献集锦 | 赛业生物基因编辑小鼠助力代谢研究

随着社会老龄化和肥胖的流行，代谢类疾病发病率逐年上升，严重威胁着人类的健康。而且随着质谱、核磁、转基因、基因敲除等手段的出现，各种疾病、机体的各种细胞的代谢都需要更加细致的研究，一切都方兴未艾。今天就给大家精选几篇赛业生物客户发表在代谢领域的文献，希望对大家代谢研究有所启发。后续我们会陆续推出详细的文献解读，一起来学习精读文献的章法，找准文章脉络，最终融会贯通，找到自己的论文思路吧！

胆固醇是必不可少的脂质，但是高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病、非酒精性脂肪肝、肥胖和糖尿病的主要危险因素。在哺乳动物中，进食后胆固醇的生物合成增加，并且在禁食条件下受到抑制。但是，在空腹-进食过渡期胆固醇生物合成的调控机制仍然知之甚少。

武汉大学生命科学学院宋保亮团队在国际顶级期刊Nature上发表了题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”的文章，揭示了进食后胆固醇合成的调控机制，USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平，以治疗包括高脂血症、肝脂肪变性、肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。

图1. 进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成^[1]

复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金课题组与南京大学模式动物研究中心的陈帅课题组合作，进一步研究了CD36促进脂肪酸吸收的方式。他们发现，脂肪酸可通过CD36介导的内吞作用转运到细胞内，而CD36的动态棕榈酰化在这一过程中发挥关键作用。这项成果发表在Nature Communications杂志上。

在此项研究中，研究人员提出了CD36介导脂肪酸吸收的工作模型（图2）。当脂肪酸与CD36结合时，其下游激酶LYN被激活，并对DHHC5进行磷酸化使其失活，从而导致APT1对CD36的去棕榈酰化。去棕榈酰化的CD36随后招募另一种酪氨酸激酶SYK，使VAV和JNK磷酸化，从而启动CD36介导的内吞作用。内吞的囊泡将脂肪酸运输到脂滴进行储存。之后，CD36被重新棕榈酰化并循环到质膜，开始下一轮的运输。

图2. CD36介导的caveolar内吞促进脂肪酸吸收的工作模型^[2]

miR-33是由转录因子SREBP基因中的内含子序列所编码的miRNA，已被证实可靶向作用于胆固醇反向转运、高密度脂蛋白（HDL）合成和胆汁酸代谢过程中的有关基因。有研究认为，miR-33基因缺失可能通过促进肝脏SREBP-1基因的表达，间接诱导了促动脉粥样硬化的表型差异。SREBP-1是细胞内调控脂类代谢的关键转录因子，但进一步研究证明SREBP-1过度表达并非导致miR-33^-/-小鼠表型的原因。因此，可能存在其他机制介导了miR-33^-/-小鼠与抗miR-33治疗之间的表型差异。2018年发表在Cell report上的一项研究探讨了miR-33基因缺陷导致肥胖和胰岛素抵抗的机制，并更为全面地展现了miR-33^-/-小鼠的代谢特征。

该研究中，为探究miR-33^-/-小鼠和抗miR-33疗法的表型差异机制，作者通过构建整体敲除miR-33的转基因小鼠，在不同饮食情况下与野生型小鼠进行对比，从分子、细胞、生理等水平上展现了miR-33^-/-小鼠的表型特征，并最终证明了饮食行为改变是造成miR-33^-/-小鼠肥胖发生和代谢异常的根本原因。目前抗miR-33疗法已展现出改善脂质代谢、延缓动脉粥样硬化的潜力，但其安全性仍有待评估。本研究丰富了miR-33的作用机制，为抗miR-33疗法的发展奠定了理论基础。后续深入研究中可使用组织特异性基因敲除小鼠对miR-33开展更深入的机制探索，并进一步用于评估抗miR-33疗法的潜力。

图3. miR-33在糖脂代谢中的作用^[3]

肝脏脂肪酸代谢紊乱是非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的关键致病机制，与线粒体酶的过度乙酰化有关。酰基辅酶A合成酶家族成员3（ACSF3）参与脂肪酸代谢的调节，之前研究发现ACSF3含有与线粒体脱乙酰酶sirtuin 3（SIRT3）相关的赖氨酸乙酰化位点。大连医科大学附属第二医院的研究团队发现合作在British Journal of Pharmacology上发表了题为“Sirtuin 3-mediated deacetylation of acyl-CoA synthetase family member 3 by protocatechuic acid attenuates non-alcoholic fatty liver disease”的文章，探讨了SIRT3在NAFLD中脱乙酰ACSF3的潜在机制，以及天然酚类化合物原儿茶酸 (PCA)通过SIRT3/ACSF3通路对肝脏脂肪酸代谢紊乱的保护作用。

图4. 机制图^[4]

无机焦磷酸酶（Inorganic Pyrophosphatase，PPA1）是一种催化一分子无机焦磷酸转化为两分子磷酸盐离子的酶，近年来诸多研究表明PPA1与细胞的高能量代谢状况相关，也与细胞的活化关系密切。然而，PPA1在代谢综合征中的作用从未被报道过。近期，南京医科大学基础医学院的韩晓教授和林海燕副教授的研究团队发现合作在Diabetes上发表了题为“PPA1 Regulates Systemic Insulin Sensitivity by Maintaining Adipocyte Mitochondria Function as a Novel PPARγ Target Gene”的文章，探讨了PPA1在代谢综合征中具有更大的生理重要性，并提供了人类肥胖相关疾病的新治疗策略。

研究人员首次证明了 PPA1 在脂肪细胞中的重要作用。即使 PPA1的部分缺失也会损害脂肪组织功能并进一步导致全身代谢紊乱。PPA1在代谢综合征中具有较大的生理重要性，并为人类肥胖相关代谢性疾病的提供了新治疗策略。

赛业生物一站式服务助力代谢疾病研究