【每周一鼠】银屑病的重要靶点基因——STAT3

STAT3基因

信号转导及转录激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是STAT蛋白家族成员。受到细胞因子和生长因子刺激后，STAT3被JAK激活，Ser727或Tyr705位点磷酸化，进入细胞核发挥转录调控作用。STAT3参与细胞的生长与凋亡，在T17（分泌白介素17的T细胞亚群）分化方面也起到重要作用。STAT3的异常活化与肿瘤和自身免疫性疾病（如银屑病）有关。

STAT3与银屑病

银屑病是一种常见的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，也是环境因素诱发的遗传性疾病。全球流行率为2-4%，男性患者的比例约为女性的两倍。银屑病的症状是皮肤伴有红斑鳞片，皮损引起瘙痒刺痛等。高达34.7%的患者患有银屑病性关节炎，导致关节变形和残疾。此外，银屑病患者有更高的几率患上心脏代谢疾病、中风、代谢综合征（肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病）、慢性肾病、胃肠道疾病、情绪障碍和恶性肿瘤等疾病。

过去研究表明，TNF-α和IL-23/T17轴是银屑病发病机制中的主要驱动因素。当皮肤受到外界环境因素刺激后，真皮中树突状细胞和单核细胞分泌IL-23，诱导T17细胞产生大量的IL-17（IL-17A/IL-17F），TNF-α，IL-26和IL-29。这些细胞因子可以在角质形成（KC）细胞中激活STAT3，从而诱导表皮过度增殖，刺激白细胞的招募来促使成熟银屑病斑块的形成。

图1. 银屑病致病机理^[1]。

STAT3是银屑病激活机制中的关键蛋白。首先，STAT3参与银屑病中关键细胞T17细胞的分化。炎症反应中产生IL-6、IL-23等细胞因子，激活STAT3并形成IL-21/STAT3自分泌环路，引起STAT3的持续激活，上调RORγt的表达，促进T17细胞的分化。其次，STAT3参与KC细胞的过度增殖与异常分化。T17细胞产生的促炎因子IL-17、IL-22通过JAK2/AKT/STAT3信号通路激活KC细胞中STAT3的表达，进而促进KC细胞的过度增殖与棘层肥厚。第三，STAT3介导调节T（Treg）细胞低水平表达，造成机体免疫抑制功能下降，促进机体发生大量炎症反应激活银屑病的产生。最后，STAT3可以与血管内皮生长因子（VEGF）启动子结合，促进血管异常增生，此为银屑病另一重要病变特点^[2]。

图2. STAT3在银屑病中的激活^[2]。

STAT3基因编辑小鼠

作为银屑病诱导机制中的关键蛋白，STAT3是银屑病研究的典型靶点。早在2005年，Shigetoshi Sano^[3]等人建立了KC细胞组成型表达STAT3的转基因小鼠（K5.STAT3C）。他们发现，该小鼠自发地或在受伤时产生与银屑病非常相似的皮肤表型。在出生时，K5.STAT3C（Tg）小鼠有较厚的皮下血管。两周后，K5.STAT3C（Tg）小鼠皮肤变红，尾部出现鳞片状角化过度病变，表皮明显增生。随后，尾部病变持续扩散到背部，并随着年龄增长而恶化。此外，来自K5.STAT3C小鼠的角质形成细胞显示出与银屑病发病机制相关的几种分子的上调。同时他们发现，K5.STAT3C小鼠银屑病病变的发展需要角质形成细胞中STAT3激活和T细胞的活化。总的来说，在转基因小鼠中，STAT3的激活增加了表皮对外部刺激的敏感性，诱导小鼠发生银屑病经典临床特征，即Koebner现象。K5.STAT3C小鼠的构建，对银屑病的致病机理与药物开发研究起到了重要作用。

图3. K5.STAT3C小鼠表型^[3]。

治疗方法

银屑病目前治疗以外用药物为主，主要包括免疫抑制剂、皮质类固醇激素、维生素等。多数药物治疗短期效果明显，但不能抑制反复发作。此外，长期使用皮质类固醇激素还会产生皮肤萎缩等副作用。近期研究发现，针对银屑病激活的信号通路蛋白的小分子抑制剂可有效改善银屑病症状。

（1）IL-23-或IL-17抑制剂是银屑病治疗的有效靶点^[1]。迄今为止，已有3种IL-17途径拮抗剂被批准用于银屑病的治疗：苏金单抗、艾克司单抗和柏达鲁单抗。三期临床试验已经证明了这些抑制剂的高效能、耐受性和安全性。而靶向IL-23的p19亚基可以迅速消除银屑病相关临床与组织学特征，并且长期有效。此类拮抗剂包括替拉珠单抗、古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗等。

（2）JAK/STAT3是银屑病治疗的潜在的新靶点，研究发现外用STAT3特异性诱导剂寡核苷酸能阻断STAT3从而抑制银屑病皮损的形成。STAT3抑制剂STA-21也可抑制这些银屑病小鼠皮肤损伤的产生。此外，托法替尼是一种口服JAK1抑制剂，已被批准用于类风湿性关节炎，目前正在评估其治疗斑块型银屑病和银屑病性关节炎的作用。Ruxolitinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，目前正在研究以局部涂抹乳膏的使用效果^[4-5]。

（3）T17细胞的发育、维持和功能受维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）的调控。因此，RORγt是IL17驱动的炎症性疾病（包括银屑病）的一个有希望的治疗靶点。佛波酯（TPA）诱导银屑病后，RORγt抑制剂S18-000003的使用呈剂量依赖性地改善了红斑、脱屑和皮肤增厚等临床症状，皮肤中的IL-17和IL-22分泌呈剂量依赖性减少，显著抑制银屑病皮肤炎症的发展。同时未观察到CD4⁺CD8⁺双阳性胸腺细胞减少或细胞周期失调。因此，RORγt抑制剂是治疗银屑病的潜在治疗药物^[6]。

图4. RORγt抑制剂S18对银屑病的治疗作用[6]。

（4）富亮氨酸α-2糖蛋白（LRG）是银屑病炎症生物标志物之一。研究发现^[7]，K5.STAT3C小鼠出现银屑病样病变后，肝脏中LRG表达也显著上升。K5.STAT3C小鼠的LRG敲除显著减轻银屑病病变，IL-β、TNF-α、IL-6等促炎因子表达量降低，表明LRG是治疗银屑病的有效靶点。

图5. LRG敲除对银屑病的治疗作用[7]。

小结

目前，我们正在目睹银屑病治疗和管理方面的一场革命。新兴的小分子药物有望带来更好的疾病控制。与生物制剂相比，小分子药物的精准治疗，较低成本以及更少的副作用都为银屑病的治疗带来新的希望，也拓宽影响到其他自身炎症和自身免疫性疾病的治疗。

参考文献：

1. Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140（3）:645-653.

2. Calautti E, Avalle L, Poli V. Psoriasis: A STAT3-Centric View. Int J Mol Sci. 2018 Jan 6;19（1）:171.

3. Sano S, Chan KS, Carbajal S, Clifford J, Peavey M, Kiguchi K, Itami S, Nickoloff BJ, DiGiovanni J. Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model. Nat Med. 2005 Jan;11（1）:43-9.

4. Nakajima K, Sano S. Mouse models of psoriasis and their relevance. J Dermatol. 2018 Mar;45（3）:252-263.

5. Kvist-Hansen A, Hansen PR, Skov L. Systemic Treatment of Psoriasis with JAK Inhibitors: A Review. Dermatol Ther （Heidelb）. 2020 Feb;10（1）:29-42.

6. Imura C, Ueyama A, Sasaki Y, Shimizu M, Furue Y, Tai N, Tsujii K, Katayama K, Okuno T, Shichijo M, Yasui K, Yamamoto M. A novel RORγt inhibitor is a potential therapeutic agent for the topical treatment of psoriasis with low risk of thymic aberrations. J Dermatol Sci. 2019 Mar;93（3）:176-185.

7. Nakajima H, Nakajima K, Takaishi M, Ohko K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Sano S. The Skin-Liver Axis Modulates the Psoriasiform Phenotype and Involves Leucine-Rich α-2 Glycoprotein. J Immunol. 2021 Apr 1;206（7）:1469-1477.