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Nature:TIPRL,肺癌又一潜在有效靶点,与自噬相关

日期: 2020年01月07日


    

细胞自噬(autophagy)是真核生物中进化保守中对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后,送入溶酶体(动物)或液泡(酵母和植物)中进行降解并得以循环利用。虽然自噬机制方面的研究取得了进展,但新型自噬调节因子的鉴定仍然是开发抗癌疗法的主要障碍。

 

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中TIPRL(TOR signalingpathway regulator-like)的上调增强了自噬活性。TIPRL与eIF2α(eukaryotic Initiation Factor 2α)的相互作用导致eIF2α磷酸化并激活eIF2α-ATF4途径,从而诱导自噬。反之,TIPRL基因敲除会降低自噬现象以增加凋亡,尤其是2-脱氧-D-葡萄糖对敲除TIPRL的A549移植(xenografts)有明显的促进作用。

 

TIPRL诱导的自噬机制

图1. TIPRL诱导的自噬机制(图片来源于网络仅供参考)

 

Nature近日刊登了Jeon等人的研究成果,研究表明:TIPRL表达水平与NSCLC恶性程度正相关、TIPRL敲除抑制自噬体形成、TIPRL敲除增强2-脱氧-D-葡萄糖对肺癌移植的抑制。

 

肿瘤组织分期P1~P8,肺腺癌(T)和正常肺组织(N)样本中TIPRL检测

 

TIPRL表达水平与NSCLC恶性程度相关

 

TIPRL在代谢应激状态下是影响肿瘤细胞存活的关键因素,将TIPRL基因敲除使肺癌细胞变得更加易感,通过激活凋亡信号通路促进细胞死亡。

 

肿瘤染色呈阳性

图2. 肿瘤组织分期P1~P8,肺腺癌(T)和正常肺组织(N)样本中TIPRL检测(图片来源于网络仅供参考)

 

Jeon等在179对肺癌和正常组织的免疫组织化学(IHC)显示,非小细胞肺癌TIPRL呈阳性染色。

 

GFP-LC3示踪细胞自噬

图3. 肿瘤染色呈阳性(图片来源于网络仅供参考)

 

TIPRL缺失是通过阻止自噬体的积累来抑制基线和EBSS诱导的自噬。然而,TIPRL外源转染成功地恢复了TIPRL介导的自主抑制作用。TIPRL在自噬体形成的早期阶段就调节自噬,研究表明TIPRL通过上调eIF2α磷酸化作用诱导细胞自噬。

 

肿瘤大小变化情况

图4. GFP-LC3示踪细胞自噬(图片来源于网络仅供参考)

 

 

TIPRL敲除增强2-脱氧-D-葡萄糖对肺癌移植的抑制

 

糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖在A549细胞中具有诱导饥饿和自噬的作用。在A549细胞中敲除TIPRL显著增强了2-脱氧-D-葡萄糖的抑制作用。

 

肿瘤大小变化情况

图5. 肿瘤大小变化情况(图片来源于网络仅供参考)

 

自噬作为一种潜在的治疗靶点在人类各种疾病中得到了广泛的研究。自噬具有多效性,在不同阶段表现出抗癌、促生存和促凋亡的作用。最近肺癌治疗策略的研究主要集中于理解自噬在肿瘤抑制或肿瘤促进机制的作用,TIPRL是肺癌治疗的潜在有效靶点。

 

参考资料:

Jeon, S., Ahn, J.,Halder, D. et al. TIPRL potentiates survival of lung cancer by inducingautophagy through the eIF2α-ATF4 pathway. Cell Death Dis 10, 959 (2019)

Cicchini M, Karantza V,Xia B, et al. Molecular Pathways: Autophagy in Cancer—A Matter of Timing andContext[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(3): 498-504.

 

转载标题:Nature:TIPRL,肺癌又一潜在有效靶点,与自噬相关

 

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