研究人员确定胶质母细胞瘤中的免疫抑制靶标

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经确定了顽强的免疫巨噬细胞亚群，它通过抗PD-1检查点阻滞阻碍了胶质母细胞瘤的治疗，从而为治疗几乎统一致死性脑瘤提供了新的潜在靶点。

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他们的发现发表在《自然医学》上，发现巨噬细胞表达高水平的CD73，一种表面酶是免疫抑制分子途径的重要组成部分。在研究人员分析的五种肿瘤类型中，CD73巨噬细胞的强烈存在是胶质母细胞瘤所独有的。

“通过研究不同肿瘤类型的免疫微环境，我们已经确定了胶质母细胞瘤的合理组合疗法，”第一作者，泌尿生殖医学肿瘤学助理教授Sangeeta Goswami医学博士说。

胶质母细胞瘤免疫疗法临床试验计划

在确定该细胞在人肿瘤中的存在并将其与存活率降低相关联后，研究人员将其假说带入了胶质母细胞瘤小鼠模型。他们发现在CD73基因敲除小鼠中联合使用抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法可抑制肿瘤生长并提高生存率。

医学博士Padmanee Sharma表示：“我们正在与开发靶向CD73的药物的制药公司合作，通过胶质母细胞瘤与抗PD-1和抗CTLA-4检查点抑制剂的组合进行临床试验。” ，泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。

Sharma和同事采用了一种称为反向翻译的方法。该团队没有通过细胞系和动物模型实验来建立假设，然后将其转化为人类临床试验，而是从分析人类肿瘤以产生在实验室进行测试的假设开始，以期将其发现用于人类临床试验。

夏尔马说，为了更有效地将免疫疗法扩展到更多的癌症，研究人员需要意识到免疫微环境因癌症而异。夏尔玛说：“了解跨癌症的免疫优势的不同之处，为治疗肿瘤提供了线索和靶标。”“这就是我们进行这项研究的原因。”

该团队通过一个利用CyTOF质谱和单细胞RNA测序技术表征五种肿瘤类型中的免疫细胞的项目，追踪了CD73阳性巨噬细胞的数量。他们分析了胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌，肾脏，前列腺癌和结直肠癌等94种人类肿瘤，以表征免疫细胞簇。

CD73细胞与较短生存期相关

最令人惊讶的发现是主要在13种胶质母细胞瘤肿瘤中发现的免疫细胞的元簇。簇中的细胞表达CD68，CD68是巨噬细胞的标志物，是有助于或抑制免疫应答的免疫系统细胞。CD68元簇还表达高水平的CD73以及其他免疫抑制分子。研究小组在另外9个胶质母细胞瘤中证实了这些发现。

单细胞RNA测序鉴定了与高表达CD73的巨噬细胞相关的免疫抑制基因表达特征。针对来自The Cancer Genome Atlas的525个胶质母细胞瘤样品评估了细胞的精炼基因标记，并与存活率降低相关。

该小组对用PD-1检查点抑制剂派姆单抗治疗的5个胶质母细胞瘤肿瘤和7个未治疗的肿瘤进行了CyTOF大规模细胞计数聚类分析。他们确定了三个表达CD73的巨噬细胞簇，尽管进行了派姆单抗治疗仍然存在。

Sharma及其同事指出，表达CD73的巨噬细胞的流行可能导致缺乏杀死肿瘤的T细胞反应和不良的临床结果。

组合可延长小鼠的生存期

胶质母细胞瘤的小鼠模型显示，单独敲除CD73可以减缓肿瘤的生长并提高生存率。

研究小组用PD-1抑制剂或PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的组合治疗了小鼠。组合治疗的具有完整CD73的小鼠比未治疗的小鼠具有更高的存活率，而具有CD73敲除的小鼠在组合治疗后的寿命更长。单独使用抗PD-1并没有生存益处。

研究小组总结说：“根据我们的数据和较早的研究，我们提出了针对CD73加上PD-1和CTLA-4双重阻断的联合治疗策略。”他指出，抗CD73抗体在早期已产生了可喜的结果学习。

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