Science：基因疗法面临的挑战

导读：基因疗法的发展之路漫长而曲折，在早期临床研究中遇到的严重不良反应，促使基因治疗研究转向更安全、更有效的基因转移载体。经过三十年探索，通过修改 DNA 来治疗疾病的基因治疗方法不再是未来医学，而是当今临床治疗工具的一部分，正在为医学领域带来多个新的治疗选择。赛业小编为您推荐“Science：基因疗法面临的挑战”，详情如下：

大约五十年前，科学家假设，外源 DNA 的遗传修饰可能对遗传性人类疾病的治疗有效。基因疗法通过将遗传物质导入细胞补偿或纠正异常基因，引入的正常基因拷贝能够帮助恢复必需蛋白质的功能。这种“基因治疗”策略为后续研究提供了理论基础，即通过一次治疗就可以获得持久且有效的临床治疗。

基因疗法的发展之路漫长而曲折，在早期临床研究中遇到的严重不良反应，促使基因治疗研究转向更安全、更有效的基因转移载体。经过三十年探索，通过修改 DNA 来治疗疾病的基因治疗方法不再是未来医学，而是当今临床治疗工具的一部分，正在为医学领域带来多个新的治疗选择。

基因疗法现在被认为是治疗多种人类疾病的有效方法。2017 年一系列令人鼓舞的临床结果显示，基因疗法在血友病、镰状细胞病、失明、几种严重的遗传性神经退行性疾病以及骨髓和淋巴结多发癌等疾病的治疗中均取得了重大进展。1 月 12 日，国立卫生研究院心肺血液研究所（NHLBI）血液学分部的 CynthiaE.Dunbar 教授等人在 Science 共同发表了一篇回顾性文章“Genetherapycomesofage”，文章回顾了目前基因疗法领域的开创性工作，描述了在该领域内发挥重要作用的基因编辑技术，并讨论了基因疗法应用于临床时面临的实际挑战。

从病毒载体到基因组编辑

AAV 基因治疗血友病的历史综述

1996 年，美国国立卫生研究院（NIH）专家组认为，令人失望的临床结果是由于对病毒载体、靶细胞和组织及疾病的生物学知识不足所致。专家组建议研究人员重返实验室，重点研究基础医学科学，由此引发了研究界对新载体的开发和对靶细胞的深入了解。20 世纪 80 年代和 90 年代早期开发的γ- 逆转录病毒载体是第一个被证明能够将基因递送至重建 HSC 细胞。目前，逆转录病毒和腺相关病毒（AAV）已经显示了良好的临床前景。

在先天性失明、血友病 B 和脊髓性肌萎缩患者体内，AAV 载体可以将正常基因递送至视网膜、肝脏和神经系统等部位，并取得一定的临床改善。美国 FDA 已经批准了第一个矫正型基因疗法产品 Luxturna 上市，用于治疗儿童及成人的遗传性视网膜病变（IRD）。

与只能介导一种类型的基因修饰的病毒载体相反，新的基因组编辑技术可以介导基因加入、切除、校正以及其他靶向基因组修饰，为纠正或改变基因组提供了精确的解剖刀。其中应用最广泛的是 CRISPR-Cas9 技术，它没有自身的应用限制，可以有效切割特定 DNA 序列，也可以通过基于 Cas9 的“碱基编辑”靶向修正单碱基水平的突变。基因组编辑方法还可以克服许多依靠病毒载体介导的半随机基因组插入策略的缺点。如，对附近原癌基因的异位激活，肿瘤抑制基因的敲除或者正常剪接扰动引起的遗传毒性等。

体外基因递送：CAR- T 疗法

CAR- T 细胞疗法的历史概述

基因疗法最初被设想为一种仅治疗遗传性疾病的疗法，现在正被应用于癌症等后天获得性疾病，如改造淋巴细胞、白细胞等可靶向杀伤癌细胞的细胞。这一概念通过基因工程 T 细胞在肿瘤免疫治疗中的应用解释，近期的临床研究发现，CAR- T 疗法的单次输注可以在部分患者中产生持久的治疗效果。

CAR- T 疗法同样有 50 多年的研究历程，正在逐渐成为癌症的强效“药物”，该疗法是从个体患者的体内收集并提取 T 细胞，在体外进行基因改造，使 T 细胞能够靶向杀伤癌细胞，当这些 T 细胞改造完成后，会被输注回患者体内进行治疗。2017 年 8 月 31 日，FDA 正式批准 Novartis 的 CAR- T 疗法 CTL019 上市，用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病，CTL019 是 FDA 批准的首款 CAR- T 疗法和第一个基因治疗药。

目前研究的 CAR- T 疗法已经扩展到了骨髓恶性肿瘤和实体瘤，而面临的挑战是还未找到可靠的肿瘤特异性细胞表面抗原。需要注意的是，CAR- T 疗法可能产生严重的全身不良反应，包括肿瘤外效应、细胞因子释放综合征以及神经毒性等，甚至导致患者死亡，往往需要重症监护。研究人员需要着重关注减轻和治疗这些并发症。此外，研究人员还需要帮助 CAR- T 细胞进入肿瘤或免疫特异性位点，并找到解除肿瘤微环境信号的方法，防止 T 细胞的“武装被解除”。与传统的自体 CAR- T 疗法不同，通用型 CAR- T 疗法则可以实现更快速和更便宜的治疗，可以对异体 T 细胞进行提前制备，随时提供给患者。并且，它也不受患者自身 T 细胞质量的影响。

在过去一年中，基因编辑、基因疗法等基因治疗的科学研究报道了多项临床试验的成熟数据，证明了在各种严重人类疾病中基因疗法的有效性和安全性。在学术科研中进行的概念证明和临床研究中的疗效验证的基础上，基因治疗正在加速临床和商业的发展。科研人员通过与生物技术、制药公司建立合作伙伴关系，不断扩大专业知识，从以学术为基础的“家庭工业生产”转变为工业药物开发，将对人类疾病治疗产生更广泛的影响。

但基因疗法的临床应用仍然存在许多挑战，包括将基因转移或编辑效率提高到有效治疗疾病所必需的水平，处理重复体内给予载体的免疫应答，并就社会争议问题达成共识。此外，与包括政府和保险公司在内的医疗报销机构合作开发新报销模式也很重要。总之，基因治疗具有为人类健康提供长久益处的潜力，过去几年的科学进步和临床成就表明，这种疗法终将成为治疗严重人类疾病的重要部分。

参考文献：

1.Genetherapycomesofage
2.Thecomingofageofgenetherapy：Areviewofthepastandpathforward

本文来自测序中国，转载的目的在于分享见解。如有侵权，请告知删除！——赛业生物科技有限公司

近期文章推荐：

诱导多能干细胞“异体移植”首次出现并发症

技术新突破：超分辨率显微技术

揭示干细胞的命运决定机制

科学家找到高效扩增原代T细胞的方法

模式动物完整解决方案：

TurboKnockout基因敲除小鼠：减少两代繁育时间，ES打靶仅需6个月

CRISPR基因敲除：基因敲除长达20kb，基因敲入长达10kb

人源化小鼠：平台体系成熟，服务于辉瑞、阿斯利康、恒瑞医药等知名药企

转基因小鼠：Nature等顶级期刊引用，年构建高达5000例