一种定位于线粒体并促进肿瘤进展和转移的p53

日期: 2018年04月17日


    

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一种定位于线粒体并促进肿瘤进展和转移的p53


从1979年发现至今,p53已经历经30多年的岁月,30年说长不长说短不短,人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变,关于p53的文章层出不穷,每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现,p53仍是我们最熟悉的陌生人。


一项新研究发现了一种特殊的p53截断版本:p53Ψ(希腊字母“psi”),这种突变型p53也缺失了使其进入细胞核并与DNA结合的结构域。相反,它定位于线粒体并促进肿瘤进展和转移。然而,不同于外显子6截断的p53蛋白, p53Ψ不是由于DNA突变,而是p53基因的DNA信息的一种选择性剪接RNA复制的结果。


文章作者,冷泉港实验室副教授Raffaella Sordella说:“我们研究的这些变异被截断,它们缺少了全长p53蛋白大约一半的结构域,特别是使全长p53进入细胞核并结合DNA的结构域,这对于其正常的抑癌功能是必不可少的。”他在与CSHL前同事Scott Lowe教授合作开展了这项研究。


根据Sordella介绍,在研究细胞培养活体小鼠时,他们进行的实验表明,p53蛋白在第六个蛋白质编码片段(称为外显子6)后被截短,不再发挥肿瘤抑制基因的作用,而是通过直接改变线粒体的功能促进癌症。线粒体是在细胞质中大量存在的微小能源工厂。


通过研究人类肿瘤的数据,该团队了解到,截断的p53蛋白最容易存在于被Sordella博士称为“最困难的癌症”中——那些抗拒治疗、并且即使手术切除也会复发的肿瘤。事实上,外显子6截断的 p53蛋白的丰度,似乎预测了较差的预后结果,即使在早期积极治疗的癌症中。


就像Ψp53,外显子6截断的p53似乎通过定位到线粒体而促进癌症,在那里它与称为亲环素D(CypD)的膜蛋白对接。后者调节线粒体膜中的微小孔的开口。Sordella认为,当外显子6截断的p53或p53Ψ与CypD相互作用时,内部线粒体毛孔开放只是短暂的,从而有改变线粒体功能的影响。她进一步怀疑,而这正是导致了两个截断版本p53产生促癌作用的原因。事实上,该研究小组发现,癌细胞——携带导致外显子6截断p53生产的基因突变,是依赖于p53和CypD。


Sordella说:“值得注意的是,尽管对p53有40年的研究和80000多篇相关论文,但是我们的新发现表明,它仍然蕴含着神秘和希望。”


Sordella补充说:“看来,通过改变线粒体功能,这些变异刺激细胞重新编程自己。”具体而言,通常是上皮细胞的细胞,例如肺或胰腺的细胞,发生了类型的变化,呈现间充质细胞的特性。这种细胞很容易挣脱它们的组织,并通过血液循环移动到身体的其他部分。这被认为是癌症转移的首要有利因素。Sordella说,该研究小组的发现可能带来更好的癌症疗法。“这些突变是强有力的候选人,可通过精密医学靶定。事实上,外显子6截断的突变的频率,可比得上其他精密医学的靶标,如肺癌中发现的EGFR突变。”


原文标题:


TP53 exon-6 truncating mutations produce separation of function isoforms with pro-tumorigenic functions


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