Oncogene：揭示Hedgehog信号通路的抑制机制

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Hedgehog（Hh）信号通路调控细胞增殖、分化和组织形成等过程，在胚胎发育中起着关键性的作用。在成体组织中，Hh信号通路的活化对干细胞调控、组织损伤修复、肿瘤的发生等方面也有着重要的功能。GLI1作为Hh信号通路的转录因子及靶基因，其异常地活化会导致许多常见肿瘤的发生，如基底细胞癌和髓母细胞瘤。因此找到调控GLI1乃至整条信号通路的关键蛋白对相关肿瘤的临床治疗具有十分重要的理论指导意义。

在一项最新研究中，研究人员找到了FGF分子抑制Hedgehog信号通路中的关键性蛋白激酶MEKK2和MEKK3，并进一步阐释了抑制机理。

这一研究成果公布在Oncogene杂志上。

此前有研究表明在神经元前体细胞和神经肿瘤细胞中，FGF信号分子能抑制Hh信号通路，但具体原理却并未阐明，因而研究FGF分子介导的Hh通路抑制中的关键蛋白并揭示其机制尤为重要。

在最新研究中，研究人员通过对多个激酶的筛选分析，找到了能被FGF2激活的蛋白激酶MEKK2和MEKK3，这两个同源激酶能大幅抑制GLI1的转录活性。

FGF2通过受体激活下游蛋白激酶MEKK2/3，活化的MEKK2/3在细胞质与GLI1相互作用并磷酸化GLI1，进而使得GLI1与SUFU结合增多，蛋白稳定性降低和与DNA结合能力减弱，最终抑制Hh信号通路。

研究人员进一步研究发现，MEKK2/3与GLI1相互作用并直接磷酸化GLI1的多个位点，促进GLI1与SUFU相互结合，使其滞留于胞质进而抑制GLI1的功能。在SUFU敲低的细胞中，尽管绝大多数的GLI1定位于细胞核，MEKK2/3通过磷酸化GLI1，降低了GLI1与DNA基序的结合能力，使其转录活性受阻。

与此同时，被MEKK2/3磷酸化的GLI1蛋白稳定性降低。功能上，在髓母瘤细胞（Daoy）中过表达MEKK2/3，其生长受到抑制，皮下成瘤的体积减小。另外，在Daoy细胞中敲除MEKK2/3，可以阻止FGF2对髓母瘤细胞生长的抑制。

这项研究揭示了FGF2通过MEKK2/3对Hh信号通路进行抑制，并阐明了其中分子机理，为依赖于Hh信号通路的肿瘤治疗提供了全新的理论基础。

原文标题：

MEKK2 and MEKK3 suppress Hedgehog pathway-dependent medulloblastoma by inhibiting GLI1 function

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