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IF=39.3丨葛均波院士团队新研究揭示心肌梗死后动脉粥样硬化的潜在免疫训练机制

随着心血管医疗技术的不断进步和发展，急性心肌梗死患者得到了更及时有效的治疗。然而心肌梗死后再发血管事件的风险仍然极高，而且这种风险可能在心肌梗死后持续数年。心肌梗死、下肢缺血或脑卒中等缺血性损伤后，由动脉粥样硬化为病理表现的二次动脉狭窄的发生率急剧上升。既往研究指出，调节单核细胞可以预防动脉粥样硬化及其临床并发症。实验研究表明，小鼠心肌梗死后会加速动脉粥样硬化的进展，其中交感神经刺激骨髓肾上腺素能受体动员单核细胞进入血液，从而促进了动脉粥样硬化的发生。然而，由于单核细胞在血液中的寿命短暂，而临床观察到心梗后再发动脉粥样硬化的风险会持续数年乃至数十年，这其中的机制目前尚未完全清楚。

2023年12月12日，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在European Heart Journal期刊在线发表了题为：“Myocardial infarction drives trained immunity of monocytes, accelerating atherosclerosis”的研究论文，研究结果显示在人和小鼠中，心肌梗死触发了单核细胞中的一种免疫训练状态，随后由于交感神经系统激活期间去甲肾上腺素释放引起的KMT5A表达增加，加速了动脉粥样硬化的进展。高脂饮食进一步增加了CNBP的表达，诱导了SYK的产生，并促进了血管炎症和动脉粥样硬化的发展。

图片来源：《European Heart Journal》

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38085922/）

研究材料与方法

研究人员对ApoE^-/-小鼠和过继骨髓移植嵌合ApoE^-/-小鼠实施MI或心肌缺血再灌注（IR）手术。手术后第14天开始实施了为期12周的高脂肪饮食（HFD）饮食方案，以阐明单核细胞训练免疫背后的机制。此外，通过流式细胞术对入选患者血液中的经典单核细胞进行分析。在这项研究中，研究人员使用的ApoE^-/-小鼠（Strain NO. C001507）由赛业生物提供。

技术路线

研究结果

心肌梗死小鼠骨髓加速动脉粥样硬化

研究人员发现与假手术组相比，心肌梗死组和缺血再灌注手术组显著加重高脂饮食诱导的动脉粥样斑块负担。为进一步研究髓样细胞在心肌梗死加速动脉粥样硬化过程中的重要性，研究者将假手术或心肌梗死ApoE^-/-小鼠（Strain NO. C001507，由赛业生物提供）的骨髓移植到未经处理的小鼠体内，随后进行12周高脂饮食。接受心肌梗死骨髓移植的小鼠显示明显增加的动脉粥样病变和斑块中更多的髓样细胞，来自心肌梗死小鼠的骨髓激活了系统性炎症并加速了接受者小鼠中的动脉粥样硬化。

心肌梗死(MI)小鼠骨髓加速动脉粥样硬化和血管炎症^[1]

为了进一步探索其中的机制，研究人员通过对心肌梗死和假手术ApoE^-/-小鼠（Strain NO. C001507，由赛业生物提供）进行RNA测序， KEGG通路富集分析发现20个通路与炎症相关，大多数差异表达基因上调，提示心肌梗死后这些通路激活。特别是，SYK在心肌梗死后显著上调，可能成为单核细胞激活的标志物。SYK是一个关键的调节器，在心肌梗死后通过Dectin1等免疫受体介导多个促炎基因（如Il1b、Tnf和Icam1）的表达。这一发现强化了心肌梗死后单核细胞的促动脉硬化表型，为了解其机制提供了重要线索。

心肌梗死后单核细胞中SYK和炎性细胞因子的基因表达增强^[1]

研究结论

总的来说，该研究揭示了心肌缺血诱导的单核细胞表观遗传重编程的过程，在心肌缺血后加速非罪犯血管动脉粥样硬化进展中的重要作用，这为未来干预心肌缺血后动脉粥样硬化的残余风险提供了新的视角。

原文检索：

[1]Dong Z, Hou L, Luo W, Pan LH, Li X, Tan HP, Wu RD, Lu H, Yao K, Mu MD, Gao CS, Weng XY, Ge JB. Myocardial infarction drives trained immunity of monocytes, accelerating atherosclerosis. Eur Heart J. 2023 Dec 12:ehad787. doi: 10.1093/eurheartj/ehad787.