PANX1异常导致全新的临床疾病——“卵子死亡”

原文标题：A pannexin 1 channelopathy causes human oocyte death

期刊：Science Translational Medicine

影响因子：17.161（2018年）

发表时间：2019年3月27日

选用服务：家系1患者Q392*的突变过表达鼠模型

研究背景：

细胞之间的连接与交流是生物有机体维持正常生理功能的必要环节。Connexin与Pannexin家族是形成细胞之间连接的重要离子通道，它们控制的信号通路在细胞正常生理作用中发挥关键的作用。Pannnexin（PANX）家族由三个成员PANX1,2,3组成。迄今尚未发现任何疾病由此三个成员突变导致。PANX1在2003年被克隆, 随后的十余年间，大量研究报道其与炎症、感染、局部缺血等生理病理学过程有关，但是，未有PANX1突变引起人类疾病的报道。PANX1敲除鼠可育，也不存在其他器官的明显异常。这些证据似乎又表明PANX1并不重要。但复旦大学桑庆、王磊团队，联合上海交通大学匡延平团队首次发现了一种由PANX1异常导致的全新的临床疾病，将其命名为“卵子死亡”。

研究思路：

Step 1 全新表型的发现和命名

研究首先发现了一种此前从未被报道过的，导致女性不孕及试管婴儿反复失败的全新临床表型：某些患者卵子取出体外放置一段时间或受精后一段时间，出现退化凋亡的现象，将其命名为“卵子死亡”。在四个独立家系中，发现了PANX1存在不同的突变,明确了此表型符合孟德尔显性遗传特点，证明了卵子死亡是一种全新的孟德尔显性遗传病。

图1.PANX中四种致病突变的分布

Step 2 功能实验

细胞及卵子中的系列功能实验证明：突变会改变PANX1的糖基化模式，被改变的糖基化模式与疾病密切相关，表明卵子死亡亦属于一种新的糖基化疾病。

Step 3 体外实验

体外鼠卵子、爪蟾卵子研究显示：突变引起PANX1通道异常激活，加速了卵子内部ATP释放，导致疾病出现。

Step 4体内实验

四个PANX1点突变鼠的生育力均正常且无明显表型。随后发现PANX1在人卵中的表达显著高于鼠卵，推测这可能是突变鼠无表型的原因。进一步制作了在卵子特异表达的野生型及突变型PANX1过表达鼠模型。点突变鼠模型表现为不孕，且准确模拟出了卵子死亡的表型。

图2.点突变鼠模型表现为不孕，且准确模拟出了卵子死亡的表型

结论：

该研究发现了人类新的孟德尔遗传病、糖基化疾病及离子通道疾病-卵子死亡；揭示了PANX1突变致疾病产生并明确了致病机制；同时也提供了首个深入研究PANX1病理学功能的鼠模型。

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