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【Gene of the Week】杜氏肌营养不良症致病基因DMD

杜氏肌营养不良症致病基因DMD

 

想获得国自然选题思路,提高国自然基金申请命中率?想调整研究方向,获得学术研究突破口?有机会发高分文章?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是杜氏肌营养不良症致病基因DMD。

 

基因基本信息

DMD条件性基因敲除小鼠

 

DMD 基因研究概况

杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是最常见的单基因遗传性疾病之一,该疾病发现于19世纪,也是如今大热的基因治疗领域中最受关注的疾病之一。这是由于该疾病的致病基因十分明确,有且只有一个,就是dystrophin,中文名既可以是肌营养不良蛋白,又可以叫做抗肌萎缩蛋白。该基因在保证人类正常肌肉结构和功能中是不可或缺的。

 

DMD基因位于X染色体上,造成的疾病属于X染色体连锁疾病。杜氏肌营养不良会引起骨骼肌衰弱,并最终造成心肌衰弱,导致死亡,患者在呼吸机和重度护理的辅助下最多能活到30多岁。部分患者还会出现认知障碍和肠道问题。此外DMD还有一种弱化版的形式,叫做贝克尔肌营养不良症(Becker muscular dystrophy, BMD),虽然也是DMD基因的突变,但由于突变位点的不同,仍能产生少量具备功能的蛋白。DMD是一个超大基因,长度超过2.2M bp。巨大的长度也导致了该基因潜在发生突变位点的数量大大增加。

图1. DMD蛋白结构和位置

图1. DMD蛋白结构和位置。图中显示人类的DMD蛋白的基本结构及在细胞膜附近的定位,NT表示氨基末端,CT表示羧基末端,CR表示亮氨酸重复区域,竖向橄榄状区域表示24个血影蛋白重复区域(spectrin-like repeats, SLR),此外还有4个标注为H1-H4的铰链结构。Dystrophy在N端和中间区域各有一个Actin结合域,1-3号SLR能与细胞膜结合;16-17号SLR则可以结合nNOS;20-23号SLR可以与微管相互作用;H4和CR则能结合β亚基营养不良聚糖(β-subunit of dystroglycan, βDG);最后的CT则能同时与互养蛋白及小肌营养蛋白结合。信息来源:10.1242/dmm.018424.

 

虽然完整的Dystrophy蛋白早就被证明了具有在动物模型中治疗DMD的作用,但由于DMD的全长cDNA本身已经接近14kb,无法装载到常用的病毒载体中,从而造成其在临床上的应用非常困难。临床发现BMD中截短了的Dystrophy仍然具有大部分全长Dystrophy的功能,这提示了要缓解DMD,可能并非需要执着于全长蛋白。因此,6kb片段的mini Dystrophy和3.6kb的micro Dystrophy被相继开发出来,用于DMD的治疗,虽然功能肯定不及完整的蛋白,但其效果仍然是喜人的。

图2. 治疗性DMD的探索

图2. 治疗性DMD的探索。

信息来源:10.1016/j.ymthe.2017.02.019.

 

前文已经对DMD蛋白进行过描述,图3A所示为DMD的mRNA结构,其中ABD表示Actin结合域编码区。在该基因上可能发生删除、重复、插入以及各种点突变。如果发生移码突变或者无义突变,就发展为DMD,如果没有移码突变,则大概率发展为症状较轻的BMD。人们可以通过反义核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)使得蛋白表达时跳过部分突变的外显子(宁可丢失部分结构,也要杜绝移码突变)或者直接用病毒装载Micro-或者Mini-DMD进行治疗。

 

图3B展示的则是DMD相关模型的突变位点,其中mdx小鼠于上世纪80年代就已经开发了出来,该小鼠的23号外显子上的C突变成了T,产生了无义突变,导致蛋白结构损失大半,但这种小鼠的症状却并没有达到预期,寿命也仅仅比野生型小鼠缩短1/4。因此,人们也尝试了对很多其他位点进行突变造模,有在外显子上的,也有在内含子上的,都获得了一定的表型。但总体而言,小鼠受DMD突变的影响要小于人类。

图3. DMD的基因治疗和Dystrophy的相关模型

图3. DMD的基因治疗和Dystrophy的相关模型

信息来源:10.1242/dmm.018424。

 

在过去的几十年里,基因治疗在治疗遗传性疾病方面取得了重大进展。以基因组学或蛋白组学的方式找到致病基因,再结合细胞水平或动物水平验证,用这种模式产出的高质量文章层出不穷。

 

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推荐文献:

1. McGreevy JW, Hakim CH, McIntosh MA, Duan D. Animal models of Duchenne muscular dystrophy: from basic mechanisms to gene therapy. Dis Model Mech. 2015 Mar;8(3):195-213. doi: 10.1242/dmm.018424.

PMID: 25740330; PMCID: PMC4348559.

2. Chamberlain JR, Chamberlain JS. Progress toward Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy. Mol Ther. 2017 May 3;25(5):1125-1131. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.02.019. Epub 2017 Apr 15.

PMID: 28416280; PMCID: PMC5417844.

 

关于赛业

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