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【Gene of the Week】肺癌研究热门靶点之MET


    

肺癌研究热门靶点之MET

 

想获得国自然选题思路,提高国自然基金申请命中率?想调整研究方向,获得学术研究突破口?有机会发高分文章?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是肺癌研究热门靶点MET。

 

1 MET基因概述

MET也称为c-MET,为原癌基因,位于人类7号染色体长臂,含21个外显子。Met是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,主要包括三个结构域:胞外区,跨膜结构域,胞内区。HGF与c-MET结合使MET活化,然后激活众多下游信号通路,如PI3K-Akt、 Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等,从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应,在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复,当MET表达失调时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。

图1. HGF信号传导/途径

图1. HGF信号传导/途径。活化的HGF与Met受体的结合可诱导Met酪氨酸激酶的活化和Met中酪氨酸残基的自磷酸化。HGF对c-Met的激活会导致多种细胞信号介导肿瘤的生长、转移和血管生成。HGF与c-Met的结合可诱导酪氨酸激酶的C端聚簇的酪氨酸残基磷酸化,从而导致多种细胞的生物活性,包括促细胞分裂等。HGF/Met信号传导激活多个信号转导途径,如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。

 

2 MET基因与肿瘤

MET通路在肿瘤学中的失调可以通过几种方式表现出来:蛋白质的遗传突变、扩增、重排或过表达。除了非小细胞肺癌(NSCLC)以外,乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌均过表达MET。在结肠癌、食道癌和胃癌中发现了MET扩增。阻断HGF/c-Met信号途径可有效抑制肿瘤的发生发展和转移。

 

3 非小细胞肺癌中针对Met靶点的疗法

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球癌症相关死亡的主要原因,且预后不良。虽然NSCLC领域的MET通路异常类型、检测和治疗等方面的研究进展突飞猛进,但国际上针对c-Met靶点的靶向药物寥寥无几,国内更是尚且没有对应靶向药获批上市,但MET基因突变不仅会导致原发性肺癌的产生,同时它也是导致抗肺癌药物耐药的一个主要原因,是一个不可忽视的肺癌驱动基因。抗MET疗法分为选择性TKI,非选择性(也称为多靶点)TKI和针对MET或其配体HGF的抗体。根据其结合机制和构象,TKI可以分为三种类型。TKI I型和II型是ATP竞争性MET抑制剂,但具有不同的选择性、构象和结合位点。这两类包括目前正在使用或正在开发的大多数TKI,例如克唑替尼,卡马替尼和savolitinib(I型)或卡巴替尼,克雷司替尼和格列替尼(II型)。Tivantinib是一个例外,因为其活性仅部分与MET抑制有关(具有非ATP竞争性结合,涉及其他机制)。III型TKI结合到不同于ATP结合位点的变构位点。目前,还没有开发用于肿瘤学的III型抑制剂。

 

MET已经成为当下癌症领域的热门研究靶点之一,MET抑制剂的批准对于医药研发工作者及NSCLC患者来说,具有划时代的意义。Teotinib目前已在日本和美国上市。我们期待MET抑制剂早日为更多患者带来福音,让更多肿瘤患者获益于精准靶向治疗。

 

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References:

1. Yap TA, et al. (2010) Targeting the hgf/c-met axis: State of play. Mol Cancer Ther 9(5), 1077-1079.

2. Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, Chouaïd C. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;13:5691-5706.

3. Organ SL, Tsao M-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. November 2011:S7-S19.

 

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