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【每周一鼠】Hey,你选对重度联合免疫缺陷小鼠了吗?

SCID小鼠

 

SCID小鼠,即重度联合免疫缺陷(server combined immune-deficiency,SCID)小鼠,最早在1980年由Dr. Bosma及其团队在C.B-17/Icr小鼠中发现(这个品系后被命名为C.B-17 SCID小鼠)。SCID小鼠具有16号染色体上的隐性基因突变(PrkdcSCID)。Prkdc基因编码了DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKcs)。该蛋白参与了T、B 细胞的 T 细胞抗原受体(TCR)、B 细胞抗原受体(BCR)基因的V(D)J重排(图1)。因此, SCID小鼠缺乏有功效的T、B淋巴细胞。大多数纯合子体内缺乏可检测水平的IgM,IgG1,IgG2a,IgG2b,IgG3或IgA,且其胸腺,淋巴结和脾滤泡几乎没有淋巴细胞。

 

但随着年龄的增长,部分SCID小鼠会出现免疫泄露(Leakiness)--小鼠体内产生少量有功能的T、B细胞和免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)。这种现象在non-SPF条件下饲养的SCID小鼠中发生率更高。目前,SCID小鼠产生免疫泄露的分子机制仍不明确,且没有一个明确的判定标准(Jax公司认为血清Ig含量>1 ug/ml 的SCID小鼠属于“leaky”)。并且,这种免疫泄露在不同遗传背景的SCID小鼠中的发生率不同:一般来说,SCID小鼠在C57BL/6J 和BALB/c 背景上的泄漏率高;在C3H背景上较低;而在NOD背景上极低。

图1. V(D)J重排

图1. V(D)J重排[1]

 

此外,SCID小鼠对辐照敏感。已知辐照会造成DNA双链断裂,而DNA-PK参与了DNA双链断裂的修复(图2)。因此,含有PrkdcSCID突变的细胞由于无法有效修复其受损DNA,会导致细胞损伤和死亡。

图2. DNA PKcs参与了DNA双链断裂的修复

图2. DNA PKcs参与了DNA双链断裂的修复[2]

 

相对于只有T细胞缺陷的裸鼠,SCID小鼠免疫缺陷程度更高,在成瘤所需肿瘤细胞接种量以及成瘤速度上都有一定优势,可以更有效地进行异种移植,包括人源肿瘤细胞系异种移植(cell derived xenograft, CDX)和人源肿瘤组织异种移植(Patient-derived tumor xenograft, PDX)等。此外,通过将PrkdcSCID突变引入不同遗传背景的小鼠品系中,可以得到各具特点的SCID小鼠(表1)。

表1. 不同SCID小鼠的特点比较

表1. 不同SCID小鼠的特点比较[3-4]

“-”:缺失; “+”:正常。

 

C.B-17 SCID小鼠

C.B-17 SCID小鼠是BALB/c小鼠的同源近交系,除了携带PrkdcSCID突变基因和来自C57BL/Ka小鼠的Igh-1b等位基因外,这两种小鼠的基因基本相同。C.B-17 SCID小鼠缺乏功能性的T、B淋巴细胞,但具有正常的NK细胞、髓系细胞和补体免疫功能。免疫泄露率高。

 

C3H SCID小鼠

C3H SCID小鼠是由C3H小鼠与C.B-17 SCID小鼠杂交而获得的品系。C3H小鼠有与运动失调、肌肉萎缩和小脑神经退行性病变相关的Clcc1m1J基因 突变。C3H SCID小鼠缺乏功能性T细胞和B细胞,免疫泄露率较低。

 

SCID Beige小鼠

SCID Beige小鼠是由C.B-17 SCID小鼠与beige小鼠杂交而获得的品系。SCID 突变导致小鼠缺乏功能性T细胞和B细胞;Beige突变(Lystbg)导致小鼠黑色素体减少,NK细胞功能缺陷,表现为内源性细胞毒活性降低,且细胞毒性T细胞和巨噬细胞功能缺陷,血小板贮存池(platelet storage pool )不足,因此止血时间长。

 

NOD SCID小鼠

NOS SCID小鼠是在NOD(Non-obese diabetic,非肥胖糖尿病)小鼠上引入PrkdcSCID突变基因而获得的品系。NOD SCID小鼠不仅有SCID小鼠的特征,缺乏功能性T细胞和B细胞,还具有NOD小鼠的多种免疫缺陷,包括补体5(C5)的缺失、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞的功能下降等。此外,NOD SCID小鼠无自发性糖尿病,免疫泄露发生率低,但可能会产生胸腺淋巴瘤,寿命大约只有8-9个月。

 

缺乏功能性T、B淋巴细胞的SCID小鼠在肿瘤免疫研究领域中发挥了重要作用。拥有不同遗传背景的SCID小鼠各具特色,为研究者们提供了多种选择。目前SCID小鼠中,免疫缺陷程度最大的要数NOD SCID小鼠。而在NOD SCID小鼠上,研究者们又进行了各种基因改造,使其更符合研究需要。例如,额外进行IL2Rg的敲除,使小鼠缺乏功能性NK细胞,从而提高小鼠免疫缺陷程度,促进异种细胞/组织移植率(例如NKG、NSG、NOG小鼠等)。另外,由于SCID小鼠有免疫泄露、辐照敏感等不足,研究者们将目光放在了同样在V(D)J重排中起到重要作用的Rag1和Rag2蛋白上。Rag1和Rag2在DNA-PK上游发挥功效,负责识别和切割重组信号序列(recombination signal sequence, RSS),它们缺失后V(D)J重组无法启动。因此,Rag1和Rag2敲除小鼠在缺乏功能性T、B细胞的同时,无免疫泄露现象出现。此外,由于Rag1和Rag2不参与DNA双链断裂修复,缺失后小鼠对辐照不敏感(例如Rag1 KO、BRGSF小鼠等)。

 

赛业生物SCID小鼠等免疫缺陷小鼠助力肿瘤研究

NOD scid

表型信息及应用:

独有的多种免疫缺陷为人类造血细胞的重建提供了一个极好的系统,是HIV-1研究和基因治疗的重要模型。

肿瘤研究的重要工具,可增加肿瘤的发生率,尤其是淋巴瘤和胸腺瘤。

移植致死性胸腺淋巴瘤的情况下寿命短。

 

NOD scid表型验证:CDX模型

人肺癌细胞(A549)在NOD scid小鼠上能更有效地建立肿瘤模型

人肺癌细胞(A549)在NOD scid小鼠上能更有效地建立肿瘤模型

分别将5×106 A549细胞以皮下注射的形式接种到BALB/c nude和NOD scid小鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积和小鼠体重。数据以Mean±SEM形式呈现。

 

研究应用:

同种移植和异种移植,可用于评估肿瘤细胞增殖,侵袭和转移的潜力,以及抗癌疗法的功效。

肿瘤免疫学及炎症研究。

糖尿病和肥胖研究:I型糖尿病。

血液学研究(例如白血病)。

 

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赛业生物药物筛选评价小鼠模型平台除了可以提供NOD scid,还可以提供BALB/c nude(裸鼠)、重度免疫缺陷鼠BRGSF和C-NKG,以及人免疫重建小鼠等,助力新药研发。

免疫缺陷鼠

 

同时在BALB/c nude(裸鼠)、NOD scid、重度免疫缺陷鼠BRGSF和C-NKG等免疫缺陷鼠基础上,赛业生物已建立多种有效的CDX模型,可为您提供乳腺癌、肝癌、肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病、卵巢癌、脑癌等CDX模型,并针对相应的模型提供高度定制化的体内药效学服务。

 

参考文献:

[1] Burke MJ, Stockley PG, Boyes J. Broadly Neutralizing Bovine Antibodies: Highly Effective New Tools against Evasive Pathogens? Viruses. 2020 Apr 22;12(4):473. doi: 10.3390/v12040473. PMID: 32331321; PMCID: PMC7232318.

[2] Bassing CH, Swat W, Alt FW. The mechanism and regulation of chromosomal V(D)J recombination. Cell. 2002 Apr;109 Suppl:S45-55. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00675-x. PMID: 11983152.

[3] Nonoyama S, Smith FO, Bernstein ID, Ochs HD. Strain-dependent leakiness of mice with severe combined immune deficiency. J Immunol. 1993 May 1;150(9):3817-24. PMID: 8473734.

[4] 田枫, 张阔,郑振辉. 免疫缺陷大、小鼠在肿瘤学研究中的应用及实验中常见问题分析[J]. 中国免疫学杂志, 2016, 32(2): 214.

 

关于赛业

赛业生物历经15年发展,已服务全球数万名科学家,产品和技术已直接应用于包括CNS(Cell,Nature, Science)三大期刊在内的4800余篇学术论文。除了提供基因敲除基因敲入条件性基因敲除模型定制服务外,赛业生物还有专业的手术疾病模型团队,可以提供多种复杂精细的小动物手术疾病模型;药物筛选评价小鼠平台可以提供从欧美行业领袖引进的免疫缺陷鼠、用于心血管及阿尔茨海默症等研究的人源化小鼠;国际标准化无菌鼠技术平台可以提供无菌鼠、无菌动物定制服务、微生物菌群移植服务等基于无菌动物模型的各类产品和服务,结合赛业生物成熟稳定的基因编辑小鼠平台,还可帮助您研究菌群与基因的互作机制。

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