与“天才症”马方综合征的艰难斗争【罕见病并不罕见】

致病基因

疾病分类

FBN1基因有着众多的突变类型，其中错义突变约占所有FBN1突变的2/3，提前终止突变和无义突变约占1/4。

小的插入、删除或重复大约有10-15%的概率会导致提前终止密码子的出现或拼接错误，大多数则导致外显子跳跃；还有少量会出现重排，包括大范围的删除和插入。

根据FBN1基因突变可分为两大类，第一类主要影响FBN1蛋白的转录和翻译，导致FBN1含量减少或结构缩短；另一类主要影响FBN1蛋白质的折叠和组装。FBN1基因不同的突变导致不同的疾病类型，如MFS、MPL综合征、MASS综合征、肢端发育异常类、硬化性皮肤综合征。

MFS是最早确定FBN1基因突变导致的疾病之一。其所有病例都在FBN1基因的24-32外显子区间内发生突变，是基因型表型相关性最一致的区间，该区间发生突变的患者都表现出严重的MFS症状或早发性主动脉病变。因此，24-32外显子区间一直是MFS的研究热点。

MPL综合征，又叫新生儿早衰综合症、马凡脂肪代谢障碍综合征，是一种罕见的显性遗传病。其主要致病原因是FBN1基因的C末端倒数第二外显子发生提前终止突变或者外显子剪切突变。目前报道发现有7个案例，其主要症状为轻微的MFS症状、早衰以及脂肪代谢障碍。

MASS综合征，患者表现出了部分MFS症状，包括长肢，胸廓畸形，大肌萎缩，主动脉根部轻度扩张，特别是二尖瓣脱垂。主要特征是二尖瓣脱垂和主动脉根部扩张，因此命名为MASS综合征，取自于涉及的四个器官组织的首字母。

肢端发育异常是常染色体显性疾病，其临床症状是身材矮小、手脚短、关节受限、皮肤增厚。肢端发育异常类包括短指-球状晶体综合征，肢端发育不良症，肌发育不良症。在短指-球状晶体综合征中，会有类似MFS的晶状体异位，但身材上的症状却是和MFS具有的高个子症状相反。导致肢端发育异常类疾病的突变区域，主要集中于FBN1基因的41-42号外显子。

硬化性皮肤综合征是由FBN1基因杂合突变引起的显性遗传病，患者通常整个身体覆盖坚硬、厚的皮肤，导致关节僵硬和挛缩；还包括偶发的脂肪代谢障碍和肌肉无力等其他症状。据报道，硬皮病的主要突变区域是37-38外显子。

自1991年MFS致病基因确定以来，多种相关动物模型开始建立。小鼠模型包括：大片段敲除小鼠，如mgN、mgR、mgΔ、WMΔ、H1Δ；小鼠以及错义突变小鼠，如C1039G、W1572C、D1545E。

早期模型是mgΔ和mgR小鼠，mgΔ小鼠是将FBN1的19-24外显子替换为Neo序列，mgR小鼠是在18-19外显子之间插入了Neo序列。这两种小鼠只有在纯合子内才有表型，而且寿命极短。

后期在mgΔ基础上重新编辑，将19-24外显子替换为loxP和neo序列，从而获得了mgΔloxPneo小鼠，并成功在杂合子获得表型。

C1039G和GT-8的杂合子个体虽然也有表型出现，但是C1039G、GT-8和mgN纯合子小鼠寿命极短。

H1Δ和WMΔ纯合子小鼠就有较长的寿命。WMΔ小鼠无论是纯合子和杂合子都很好的模仿了人短指-球状晶体综合征的症状。H1Δ小鼠删除了第七外显子，但表型正常。

除此之外，W1572C小鼠很好的模拟了硬化性皮肤综合征，并且无论是纯合子还是杂合子都能够进行繁育。D1545E杂合小鼠也能模拟硬化性皮肤综合征的症状。后期使用整合素治疗这两种突变小鼠时，发现在D1545E杂合小鼠中有较好的治疗效果。