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世界在我眼中变得透明——“其实你并不孤独”【罕见病并不罕见】
视网膜色素变性作为人类一种慢性致盲性疾病，临床发病率为1/4000，治疗的效果和预后都很差，最终可导致患者失明，给患者和家庭带来沉重的心理压力。但是全世界的眼科医生和研究人员，都在高度关注视网膜色素变性，研究治疗方法。“很多人都在与你一同对抗疾病，其实你并不孤独。”
病理研究
视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP）的病理特征主要为光感受器细胞进行性变性。光感受器细胞包含视杆细胞（Rod bipolar cell）和视锥细胞（Cone bipolar cell），在RP中视杆细胞首先受累变性，继而由于生物供能障碍及氧化应激等反应出现继发性视锥细胞变性，最终组织学表现为视杆细胞和视锥细胞的丢失减少（图1）。
RP最初的症状是夜间视力下降，随后逐渐丧失视野出现管状视野（图2）
图2 管状视野（视野中可视范围随着病情发展逐渐减小）
最后视力逐渐下降至近乎失明或完全失明（图3）。
图3 RP临床症状随病程进展的变化
眼底表现通常为骨细胞样色素沉着、视网膜血管缩窄和视盘蜡样苍白三联征（图4）。
图4 健康个体（左）和RP患者（右）的眼底成像
RP患者的成像图可明显看到视盘苍白、视网膜血管缩窄和骨细胞样的外周视网膜色素沉积
RP主要的临床表现为夜盲症、视野渐进性缺损、视力逐渐降低、眼底退行性改变、色盲等症状，部分患者会出现白内障、青光眼等症状。
致病基因
1990年，发现第一个导致视网膜色素变性的基因。目前据报道，至少有79个基因的突变引发该疾病（表1）。
表1 导致RP的突变基因[4]
不同的种群，单个基因的突变比例可能略有不同，但导致RP的主要基因是相似的。在中国的RP案例（基因突变引发）中，2/3的案例是由CYP4V2，RHO，USH2A，RPGR，CRB1，RP2和CHM这7个基因突变引发的。
根据已知的基因信息所构建的转基因或敲除动物模型成为研究RP的一种有价值的工具，不仅可以确认突变的致病作用，还可以阐明疾病的病理生理学。然而，需要注意的是，相同的突变可能导致小鼠和人类之间存在不同表型。
动物模型
现已知的RP动物模型分为两种，一种是自然发生突变的动物模型，另一种是人工采用转基因技术构建的动物模型，以下选择部分动物模型进行介绍。
自然发生突变的动物模型
NO.1 rd小鼠
rd小鼠是常染色体隐性遗传RP动物模型。由于与原发性RP常染色体隐性遗传病人具有同样的基因变异以及相似的基因表型，故该模型优于其他视网膜变性动物模型，成为探讨视网膜变性发病机制较为理想的研究对象。rd小鼠是由于Pde6b基因的缺失所致，因Pde6b基因产生无义突变，导致细胞内磷酸二酯酶β亚基的功能障碍，使拥有纯合子Pde6b基因的小鼠出生早期即出现严重的视网膜变性。
NO.2 RCS大鼠
RCS大鼠为常染色体隐性遗传RP动物模型，是首先应用于RP病因和治疗方法研究的一种相对成熟的视网膜退化的动物模型，作为研究多种类型视网膜变性的经典动物模型，与人类RP有许多相似之处。RCS大鼠在出生后2周开始睁眼，视网膜光感受器细胞在出生后17d发育完成；出生后25d已出现光感受器变性体征；出生后35d，大量的光感受器细胞出现凋亡；出生后8周时，后极部视网膜色素上皮细胞开始丢失；出生后60d，约99%的光感受器细胞发生变性；出生后70d，在视网膜色素上皮缺失区域，毛细血管内皮窗消失，细胞变厚，这种多中心发生的退行性改变可以在视网膜的不同部位出现；出生后3个月左右，光感受器细胞全部消失。发生退行性变光感受器细胞边缘的某些色素上皮细胞比同龄正常的同类细胞要多，且细胞质内线粒体增多，细胞基底面的皱褶也显著增多。
NO.3 rds小鼠
rds小鼠为常染色体显性遗传RP动物模型，是研究RP的经典动物模型。该鼠因peripherin/rds基因的外显子中插入了9.2kb的基因组重复元件，而不能产生正常的蛋白。Peripherin/rds基因表达产物是脊椎动物光感受器外节盘膜的结构蛋白，该蛋白有维持膜盘稳定性以及正常形态的重要功能。
Peripherin/rds基因发生纯合突变，可使正常的盘膜蛋白生成障碍从而进一步导致光感受器外节盘膜的正常形成也发生障碍，在人类可导致RP以及遗传性黄斑变性等多种视网膜病变。光感受器细胞外节在纯合子小鼠中不发育，外丛状层和外核层于出生后2周起逐渐变薄，视网膜感光细胞于出生后12个月左右消失殆尽，而视网膜内层基本不受影响。
NO.4 猫类及犬类动物模型
有研究显示，猫眼与人眼黄斑部的视网膜中央区域具有相似结构。研究表明，猫对药物剂量敏感性与灵长类动物接近，这为灵长类动物的实验研究提供了便利。Abyssinian猫是常染色体隐性遗传RP的动物模型，亦有学者称该动物模型具备显性遗传的模式，该动物模型早期表现为视杆细胞受影响，晚期出现视杆、视锥细胞均受损，但目前其基因型还未被证实。犬类实验动物模型除了极少数为X连锁遗传外，大部分为常染色体隐性遗传。迄今为止，研究者们已经发现了许多犬类RP模型，并建立了一些种系以供实验研究。
人工转基因模型
NO.1 RHO基因敲除小鼠
RHO基因被认为是与RP发病相关的基因，世界上对RHO基因突变有很多研究报道，在常染色体显性遗传RP发病中的报道则更为广泛。当前已连续发现了100多种RHO基因突变，其中错义突变占多数。
NO.2 RPE-65基因敲除小鼠
RPE-65编码的视网膜色素上皮特异蛋白，分子量为65000，在视网膜色素上皮表面广泛表达。该蛋白与视网膜色素上皮中维生素A的代谢有关，主要参与维生素A的代谢和RHO的再生。敲除RPE-65基因可致小鼠视网膜色素上皮细胞功能障碍，使全反视黄醇过度积聚和11-顺-视黄醇脂缺乏。RPE-65在视循环中对11-顺-视黄醇的再异构发挥重要作用。RPE-65基因敲除小鼠主要为常染色体隐性遗传。
部分RP动物模型列表
表2 部分RP动物模型[5]
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参考文献及引用图片来源：
[1] Zhang, Q. . "Retinitis Pigmentosa: Progress and Perspective." Asia Pac J Ophthalmol 5(2016).
[2] 闻思敏, 邵毅, 周琼. "视网膜色素变性发病机制及治疗进展." 眼科新进展 40.3(2020):6.
[3] A, Dyonne T Hartong , P. E. L. B. B , and P. T. P. D. A . "Retinitis pigmentosa." Lancet 368.9549(2006):1795-1809.
[4]Zhang, Q. . "Retinitis Pigmentosa: Progress and Perspective." Asia Pac J Ophthalmol 5(2016).
[5]Agurtzane Rivas, Miren, and Elena Vecino. "Animal models and different therapies for treatment of retinitis pigmentosa." Histology and histopathology (2009).
[6]苑伏香等. "视网膜色素变性的研究进展." 青岛大学学报：医学版 55.6(2019):5.
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