全色盲（ACHM）——对世界不一样的感知，原因竟是...【罕见病并不罕见】

全色盲（Achromatopsia，ACHM）患者在三种视锥细胞相对应的三个色觉轴上都存在辨色异常。患者感受红绿蓝三种颜色的三种视锥细胞完全丧失功能，因此无法辨识不同颜色。除此之外，患者还有视力缺陷，视力一般不超过0.1，通常还有屈光不正，主要表现为远视。

由于对光敏感增加，全色盲患者还会表现出畏光的症状，这一症状在患者是婴儿时期就很明显。患者还具有钟摆型的眼球震荡现象，这种症状会随着患者年龄的增大逐渐稳定。大多数患者的眼底大致正常，视网膜电流图检测能发现视锥细胞反应熄灭，而视杆细胞反应基本正常。OCT检测显示黄斑体积减小，患者视野可出现中心暗点。

临床上，全色盲的鉴别需要与蓝锥细胞单色视、进行性视锥细胞营养不良、红绿色盲和皮质盲等视网膜疾病做一些区分。有多个基因可以导致全色盲，如环核苷酸门控通道α3（CNGA3）、环核苷酸门控通道β3（CNGB3）、鸟苷酸结合蛋白α转导活性肽2（GNAT2）。这三个基因编码的蛋白在视锥细胞介导的光传导通路中发挥重要的作用。CNG通道通常定位于光感受器细胞外节质膜上，位于光级联传导通路的末端，通过光刺激产生离子流。GNAT2蛋白能被视紫红质激活。除此之外磷酸二酯酶6C（PDE6C）和磷酸二酯酶6H（PDE6H）的突变也会导致全色盲，这两种蛋白使cGMP转变为5’-GMP，在视锥细胞的视觉传导方面发挥重要作用。在光传导的级联反应中，光信号会先激活视色素分子，接着活化的视色素分子与G蛋白偶联，在GNAT2结合能促进GDP转化为GTP，随后抑制性的β/γ亚单位从偶联复合物中释放出来，活化的GTP转导蛋白激活视锥细胞磷酸二酯酶（PDE6C和PDE6H），激活后的磷酸二酯酶水解cGMP，有效降低细胞内cGMP浓度，导致了异四聚体cGMP门控阳离子通道（CNGA3/CNGB3）的关闭，关闭发生膜超极化反应。

致病基因及突变

该基因位于8号染色体上，由18个外显子组成，编码809个氨基酸。大多数CNGB3突变导致了蛋白的截短。无义突变和一些突变可能导致移码，进而导致提前终止，最终离子通道功能丧失。有研究表明全色盲患者中约50%是由该基因突变引起的，比较常见的突变包括c.1148delC，约占中国男性突变的70%，有T383fsX的全色盲患者视力较好。该基因大部分突变为无义突变，CNGB3和CNGA3基因占了大部分（约70%）全色盲患者的基因突变。

小鼠模型（构建方式）

Cpfl5小鼠是Jackson Lab发现的全色盲小鼠模型，类似于人类全色盲2型的常染色体隐性遗传突变，位于CNGA3基因上外显子5的Thr164Ala突变。

CNGA3基因纯合敲除小鼠的视锥细胞功能完全丧失，视锥细胞数量减少，残存视锥细胞形态紊乱。

CNGB3敲除小鼠导致CNG功能的丧失，具有选择性丧失视锥细胞介导的光反应，并伴有视锥细胞进行性退化甚至死亡。也有Gnat2和Pde6c基因敲除的小鼠模型。

基因治疗方式

目前AGTC公司已经开发了两款药物用于治疗全色盲，初步结果表明，这两种药物（AGTC-401和AGTC-402）安全，且在全色盲患者中耐受性良好。该药物使用重组腺相关病毒AAV将包含人源CNGB3和CNGA3基因进行包装，并进行视网膜下注射，有患者出现不良反应，在高剂量组中，有患者的光敏性和暗光适应性都有所改善。

MeiraGTx公司同样拥有针对由CNGB3和CNGA3基因突变引起的全色盲的基因治疗，均处于1/2期临床试验。针对CNGB3的AAV疗法获得了FDA和EMA授予孤儿药称号和罕见儿科疾病称号。

有研究报道在Cpfl5小鼠3周龄时进行视网膜下腔注射，之后对视网膜电流图进行检测，能对电流产生反应，因为基因比较小，所以能直接包病毒。

有研究人员使用Easi-CRISPR系统KI或ES打靶的方式在exon5和xon6之间的内含子中插入mini-STOP元件，部分截短蛋白也能挽救小鼠表型。

2020年的时候，德国的研究团队在JAMA Ophthalmology上报道了基因治疗全色盲2型的人临床实验结果（NCT02610582），并取得了积极的实验数据。研究人员使用AAV8包装人源功能性CNGA3基因，进行视网膜下注射，使视锥细胞表达功能性CNGA3基因，弥补因CNGA3蛋白缺失引起的视锥细胞功能异常。实验结果显示该基因疗法微观察到实质性安全问题，并在九只治疗过的眼睛中表现出一定程度的改善，平均视力改善2.9个字母。