应用于结肠癌、皮肤癌等多种癌症的疾病模型—Slc3a2基因敲除小鼠【每周一鼠】

该基因是溶质载体家族的成员，编码细胞表面的跨膜蛋白。该蛋白质作为异二聚体的重链存在，通过二硫键共价结合到轻链上。该基因编码的转运蛋白在调节细胞内钙水平和转运L型氨基酸方面发挥着重要作用。与该基因相关的疾病有赖氨酸尿蛋白不耐受和胱氨酸尿症。其相关途径包括环孢菌素A对升高的血小板胞质Ca²⁺和mRNA、蛋白质和代谢物诱导途径的反应。

SLC3A2（又名CD98与CD98HC）基因编码跨膜糖蛋白CD98，CD98是一种Ⅱ型跨膜蛋白，它可与几种L型氨基酸转运蛋白（轻链）中的一种共价结合，形成功能性异二聚体大中性氨基酸转运系统。研究发现CD98在肠道炎症状态下表达增加，调节肠道上皮细胞中的CD98的表达有助于治疗和预防炎症性肠道疾病（IBD、结肠炎相关癌症）^[1,2]。此外，SLC3A2与整合素功能的调节有关，其在各种整合素的调解过程中发挥重要作用，最近的相关研究发现SLC3A2与硬度依赖性皮肤肿瘤有关，可调节整合素机械传感和刚性传感^[3,4]。

图1 SLC3A2基因相关信息

来源：RDDC罕见病数据中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=xpVeR2）

CD98在维持肠道内稳态与先天免疫反应中发挥着至关重要的作用。Nguyen^[1]等研究人员在Slc3a2基因1和2号外显子两侧插入loxp位点，产生CD98^fl/fl小鼠（图2）,并将这些小鼠与Villin-Cre（VilCre）杂交，产生IEC（肠上皮细胞）特异性CD98基因敲除小鼠（CD98^fl/+ VilCre）。研究结果表明，CD98^fl/+ VilCre小鼠对AOM/DSS诱导的敏感性低于CD98^fl/+小鼠，CD98^fl/+ VilCre小鼠体重减轻减少、死亡率降低。与CD98^fl/+小鼠相比，CD98^fl/+ VilCre小鼠的结肠肿瘤数量与大小均较低，病理组织学结果亦表明CD98^fl/+ VilCre小鼠具有更小的腺瘤、结肠炎性细胞浸润更少。与CD98^fl/+小鼠相比，CD98^fl/+ VilCre小鼠促炎细胞因子和趋炎因子含量低于CD98^fl/+小鼠（图3）。以上结果表明，IEC特异性CD98下调通过减少炎症诱导的细胞因子/趋化因子产生和IEC增殖来减轻结肠炎相关癌症（CAC）小鼠模型中的肿瘤发病率和肿瘤大小。

图2 Slc3a2基因敲除小鼠模型的建立^[1]

图3 AOM/DSS诱导Slc3a2基因敲除小鼠CAC表型^[1]

图注：A：CAC诱导方案。小鼠腹腔注射AOM（偶氮甲烷）7天，再进行2个周期的DSS处理（1个周期是8天的2.5%DSS然后14天的H₂O）。显示了CAC方案不同阶段小鼠的存活率和体重变化百分比。B：小鼠结肠中的肿瘤数量。C：显微镜观察肿瘤大小。D：H&E染色结肠肿瘤。比例尺：100μm。E：结肠细胞因子/趋化因子mRNA水平。

癌细胞中存在CD98hc（CD98重链）的过度表达，CD98可影响肿瘤细胞的增殖，引发上皮癌。Estrach^[4]等研究者将CD98^fl/fl与K14CreER^T2小鼠杂交产生表皮基底层CD98hc缺失小鼠（K14CreER^T2；CD98^fl/fl），并采用两阶段化学皮肤致癌方案（DMBA/TPA）诱导皮肤癌。结果表明，CD98hc缺失小鼠的乳头状瘤形成时间延迟了8周，在TPA诱导25周后，每只CD98hc缺失小鼠皮肤上平均有2个乳头状瘤且肿瘤的多样性低，而每只对照组小鼠皮肤上平均有10个乳头状瘤。与对照小鼠相比，CD98hc缺失小鼠皮肤仅偶尔出现表皮增生（图4）。综上可知，CD98hc在Ras诱导的乳头状瘤中具有促肿瘤功能。

图4 DMBA/TPA诱导Slc3a2基因敲除小鼠皮肤癌表型^[4]

图注：A：实验过程中显示每只小鼠的乳头状瘤数量。化学致癌（DMBA/TPA）方案开始前，8周龄的小鼠4OHT处理6次以诱导Slc3a2基因敲除。B：DMBA/TPA诱导16周后对照组小鼠（Ctrl）与4OHT小鼠（CD98hc缺失小鼠）的代表性图片。C：DMBA/TPA诱导30周后小鼠背部皮肤H&E染色。D-F：小鼠皮肤样本免疫荧光分析。比例尺：100μm。

研究发现，小鼠Slc3a2功能的丧失所致的代谢、肿瘤性疾病具有潜在临床价值，揭示了其作为有效的分子治疗靶点之一。对该基因的深入研究有助于探讨相关疾病的发病机制，同时亦有助于此类疾病治疗新方法的研究。

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