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苯丙酮尿症(PKU)—“不食人间烟火的天使”【罕见病并不罕见】

了解苯丙酮尿症

我们身边有一些人,除了极少数的蔬菜水果可以吃以外,其他的食物他们都不能吃,他们这一生只能吃一些特别的米和面,其他的营养都来源是一种特别的“奶粉”,他们就是苯丙酮尿症患者

 

苯丙酮尿症(PKU)

图1 苯丙酮尿症患儿只能吃特定食物

 

苯丙酮尿症(PKU)是一种常染色体隐性遗传病,属于苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症之一,是PAH基因发生了错义突变导致苯丙氨酸羟化酶活性降低或丧失,影响了苯丙氨酸(Phe)在体内的正常代谢,使苯丙氨酸(Phe)不能转化为酪氨酸(tyrosine, Tyr),酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少,血液中Phe含量增加,影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强,生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸,并从尿中大量排出,苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型[1,5]

 

流行病学

PKU发病率在性别上无统计学差异,但突变种类和频率存在明显地域和种族差异。美国白种人新生儿PKU发病率为1/10000,土耳其新生儿PKU发病率为1/2600,为全世界最高;芬兰和日本的新生儿PKU发病率最低,不足1/100000。1985-2018年中国大陆研究显示PKU发病率为1/11144~11614,且呈现“北高南低”趋势。另外,欧美白种人PKU常见突变位点位于外显子12和内含子12,而中国大陆人群常见突变位点位于外显子7、外显子6和外显子12。可见PKU致病基因PAH的高度异质性[2]

 

苯丙酮尿症(PKU)

图2 PAH基因外显子7位点突变基因型[2]

 

近期有学者在吉林1个家系样本中发现了新的突变位点F294S,该位点之前未见报道过,其余突变位点均已被收录在PAH Mutation Analysis Consortium Database(HGMD)数据库中。依据ACMG发布的《遗传变异分类标准与指南》进行评估。该突变点符合3个中等 (PM1、PM2、PM3)和1个支持(PP3)证据,依据指南,目前致病性评估为可能致病(likely pathogenic, LP)[3]

 

苯丙酮尿症(PKU)

图3 F294S一代测序验证结果[3]

 

图注:A:患儿F294S电泳结果:Exon8 c.881T>C,p.F294S,杂合突变;B:患儿父亲相同位点一代验证电泳结果:Exon8 c.881T>C,p.F294s,杂合突变;C:患儿母亲相同位点一代验证电泳结果,为野生型。

 

疾病分类

PKU临床分类比较复杂,依据血苯丙氨酸浓度、对四氢生物蝶呤反应性、苯丙氨酸耐受性、临床症状、苯丙氨酸负荷试验、PKU表型等指标和目的有不同的分类方式。

 

其中根据患者能否对四氢生物蝶呤的治疗产生反应将PKU分为2类:一类患者对四氢生物蝶呤的治疗产生反应,包括对该治疗产生反应的苯丙氨酸羟化酶缺陷型PKU和四氢生物蝶呤缺乏型PKU;另一类则是对该治疗不产生反应的苯丙氨酸羟化酶缺陷型PKU。

 

也有学者依据苯丙酮尿症患者治疗前血液中苯丙氨酸浓度大小,将苯丙酮尿症分为经典PKU(classic phenylketonuria)) 、中度PKU(moderate phenylketonuria)、轻度PKU(mild phenylketonuria)和MHP(mild hyperphenylalaninemia)4类,其中经典PKU患者、中度PKU患者体内苯丙氨酸浓度分别为大于1200μmol/L和900~1200μmol/L;轻度PKU患者和MHP患者体内苯丙氨酸浓度为600~900μmol/L和120~600μmol/L[4]

 

临床表现

新生儿期的苯丙酮尿症患儿无任何临床表现,出生3个月后可出现智力发育迟缓和语言发育落后等典型症状,并随着年龄增大病情逐渐加重,1岁时症状明显。患儿有不同程度的智力低下,60%属重度低下 (IQ低于50),出生数月后因黑色素合成不足,其毛发和虹膜色泽逐渐变浅,为黄色或棕黄色,皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长,逐渐表现出智能发育迟缓,以认知发育障碍为主、小头畸形、癫病发作,也可出现行为、性格等异常,如多动、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。治疗越晚,智能损害越严重[6]

 

苯丙酮尿症(PKU)

图4 苯丙酮尿症临床表现

 

疾病分类

新生儿期筛查和诊断

采取新生儿喂奶72小时足跟血,滴于滤纸片上,晾干即可寄往筛查实验室。目前主要采用Guthrie细菌抑制法测定血斑苯丙氨酸浓度。初筛阳性者进一步用HPIC进行苯丙氨酸浓度测定,一般正常新生儿血液苯丙氨酸含量上限为120 μmol/L(2mg/dL),未经治疗的典型患儿血浆苯丙氨酸可高达240μmol/L(401mg/dL)以上。

 

四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验

经典型PKU患儿血苯丙氨酸浓度在服用BH4,前后无大改变,非经典型PKU患儿在服用4小时后血浆苯丙氨酸即明显下降。由于非经典型PKU患儿的神经系统损害严重,且单纯饮食治疗效果不佳,故对每一例高苯丙氨酸血症患儿均应进行BH4负荷试验,以早期鉴别,采必要的治疗措施。应用HPLC测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,可以鉴别各型PKU3。基因诊断PAH基因的DNA突变分析可用于预测PAH缺陷的生化表型。突变分析也是进行携带者诊断和产前诊断的技术基础。基于PCR扩增的直接分子诊断方法或单倍型分析间接诊断方法是目前应用于PAH基因检测的主流技术。

 

有学者提出辅助诊断方法

双酶级联反应法检测苯丙酮尿症:血液中苯丙氨酸的量对新生儿苯丙酮尿症的诊断具有重要意义。本工作以NADH为检测的“信使”,串联使用硝基还原酶和苯丙氨酸脱氢酶的催化反应实现了对苯丙氨酸简单高效的检测。检测限达0.9ppm,对常见的苯丙氨酸干扰物有很好的抗干扰能力[7]

 

苯丙酮尿症(PKU)

图5 传感平台对苯丙氨酸浓度的荧光响应(左)与传感平台对不同物种的荧光活性的线性关系图(λex=540nm)[7]

 

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苯丙酮尿症(PKU)

 

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苯丙酮尿症(PKU)

 

参考文献及引用图片来源:

[1]何江,强荣,毛新梅,王慧珍,闫有圣,邹红云,史清海.中国西北地区汉族苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因突变分析[J].中国实验诊断学,2022,26(03):317-322.

[2]周怡,阙敏,王新静.苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因外显子7突变特点及临床研究[J].川北医学院学报,2021,36(10):1338-1341.

[3]李锦,李晶,李娜娜,陈宁,孟岩,潘亭亭,张蔓丽,朱军,田亚平.吉林和辽宁地区80例苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析[J].解放军医学院学报,2021,42(08):843-848+889.

4]牛瑞青,冯文化.苯丙酮尿症及相关治疗方法研究进展[J].中国新药杂志,2018,27(02):154-158.

5]邵婷婷. 以苯丙酮尿症小鼠为模型探索基因编辑修复遗传突变的策略[D].华东师范大学,2019.DOI:10.27149/d.cnki.ghdsu.2019.000332.

[6]张彩芳.早期筛查防治苯丙酮尿症[J].健康向导,2022,28(01):28-29.

[7]孟磊磊,曾毅,李嫕. 双酶级联反应法检测苯丙酮尿症[C]//.中国化学会第十六届全国光化学学术讨论会会议论文集(2019).[出版者不详],2019:195.DOI:10.26914/c.cnkihy.2019.076975.

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