苯丙酮尿症(PKU)—“不食人间烟火的天使”【罕见病并不罕见】

了解苯丙酮尿症

我们身边有一些人，除了极少数的蔬菜水果可以吃以外，其他的食物他们都不能吃，他们这一生只能吃一些特别的米和面，其他的营养都来源是一种特别的“奶粉”，他们就是苯丙酮尿症患者。

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传病，属于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症之一，是PAH基因发生了错义突变导致苯丙氨酸羟化酶活性降低或丧失，影响了苯丙氨酸（Phe）在体内的正常代谢，使苯丙氨酸（Phe）不能转化为酪氨酸（tyrosine, Tyr），酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe含量增加，影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型^[1,5]。

流行病学

PKU发病率在性别上无统计学差异，但突变种类和频率存在明显地域和种族差异。美国白种人新生儿PKU发病率为1/10000，土耳其新生儿PKU发病率为1/2600，为全世界最高；芬兰和日本的新生儿PKU发病率最低，不足1/100000。1985-2018年中国大陆研究显示PKU发病率为1/11144～11614，且呈现“北高南低”趋势。另外，欧美白种人PKU常见突变位点位于外显子12和内含子12，而中国大陆人群常见突变位点位于外显子7、外显子6和外显子12。可见PKU致病基因PAH的高度异质性^[2]。

近期有学者在吉林1个家系样本中发现了新的突变位点F294S，该位点之前未见报道过，其余突变位点均已被收录在PAH Mutation Analysis Consortium Database（HGMD）数据库中。依据ACMG发布的《遗传变异分类标准与指南》进行评估。该突变点符合3个中等 （PM1、PM2、PM3）和1个支持（PP3）证据，依据指南，目前致病性评估为可能致病（likely pathogenic, LP）^[3]。

疾病分类

PKU临床分类比较复杂，依据血苯丙氨酸浓度、对四氢生物蝶呤反应性、苯丙氨酸耐受性、临床症状、苯丙氨酸负荷试验、PKU表型等指标和目的有不同的分类方式。

其中根据患者能否对四氢生物蝶呤的治疗产生反应将PKU分为2类：一类患者对四氢生物蝶呤的治疗产生反应，包括对该治疗产生反应的苯丙氨酸羟化酶缺陷型PKU和四氢生物蝶呤缺乏型PKU；另一类则是对该治疗不产生反应的苯丙氨酸羟化酶缺陷型PKU。

也有学者依据苯丙酮尿症患者治疗前血液中苯丙氨酸浓度大小，将苯丙酮尿症分为经典PKU（classic phenylketonuria）) 、中度PKU（moderate phenylketonuria）、轻度PKU（mild phenylketonuria）和MHP（mild hyperphenylalaninemia）4类，其中经典PKU患者、中度PKU患者体内苯丙氨酸浓度分别为大于1200μmol/L和900～1200μmol/L；轻度PKU患者和MHP患者体内苯丙氨酸浓度为600～900μmol/L和120～600μmol/L^[4]。

临床表现

新生儿期的苯丙酮尿症患儿无任何临床表现，出生３个月后可出现智力发育迟缓和语言发育落后等典型症状，并随着年龄增大病情逐渐加重，1岁时症状明显。患儿有不同程度的智力低下，60%属重度低下 （IQ低于50），出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫病发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。治疗越晚，智能损害越严重^[6]。

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