B6-hSNCA小鼠|B6-hSNCA小鼠构建|帕金森病小鼠-赛业生物

产品编号：C001427

品系背景：C57BL/6N

传代建议：杂合与杂合互配

品系描述

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种高发于中老年群体的神经系统变性疾病，是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二常见神经退行性疾病，其主要临床症状包括静止性震颤、肢体僵硬、运动迟缓和自主运动缺失等。PD的典型病理进程是在中枢神经系统中形成路易小体（Lewy body, LB），导致多巴胺能神经元进行性死亡和丢失，从而引发疾病的发生。路易小体的主要成分是异常的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）不溶性聚集体，而SNCA基因编码α-突触核蛋白，是帕金森病的关键致病基因之一。该基因的突变可引起α-syn的过量表达，进而形成路易小体，最终引发帕金森病。因此，SNCA基因被认为是治疗帕金森病的有效靶点。

基因疗法是目前PD治疗重要的临床前和临床研究方向之一，其中SNCA靶向药物的开发尤为突出，国内外已有众多药企布局了靶向SNCA治疗PD的研究管线，包括ASO药物、siRNA药物和基于CRISPR的治疗等多种小核酸或基因疗法。由于大多数ASO、siRNA和基于CRISPR的疗法均作用于人源SNCA基因，考虑到动物和人在基因上的差异性，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于推动靶向SNCA的疗法进一步向临床转化。本品系是小鼠Snca基因人源化模型，可用于帕金森病的研究。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，也可针对不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员关于PD的药效学等实验需求。

构建方式

使用TurboKnockout打靶技术，将C57BL/6N小鼠Snca基因ATG起始密码子到TAA终止密码子替换为人源SNCA基因ATG起始密码子到TAA终止密码子。

图1. B6-hSNCA小鼠基因编辑打靶示意图

研究应用：可用于帕金森病的研究。

验证数据

人源SNCA基因表达的检测

图2. 野生型小鼠（WT）和B6-hSNCA小鼠（hSNCA）的大脑和脾脏中人源SNCA基因表达检测。通过RT-qPCR检测WT小鼠与B6-hSNCA小鼠中人源SNCA基因的表达，结果显示，在B6-hSNCA小鼠的大脑和脾脏均存在人源SNCA基因的显著表达，而WT小鼠体内不存在人源SNCA基因的表达，并且脾脏中的人源SNCA表达高于大脑中的人源SNCA表达。（ND：Not detected）

鼠源Snca基因表达的检测

图3. 野生型小鼠（WT）和B6-hSNCA小鼠（hSNCA）的大脑和脾脏中鼠源Snca基因表达检测。通过RT-qPCR检测WT小鼠与B6-hSNCA小鼠中鼠源Snca基因的表达，结果显示，在WT小鼠的大脑和脾脏均存在鼠源Snca基因的表达，而B6-hSNCA小鼠体内不存在鼠源Snca基因的表达，并且脾脏中的鼠源Snca表达高于大脑中的鼠源Snca表达。

罕见病数据中心（RDDC）

基因基本信息

临床突变信息

疾病介绍

帕金森病是一种具有临床症状异质性的运动障碍性疾病，其主要病理特征是黑质多巴胺神经元的进行性丢失和路易小体的广泛性沉积，是仅次于阿尔茨海默病的最常见的中枢神经系统退行性疾病。目前认为PD是一种多因素综合导致的疾病，可能是由于环境、神经系统老化、基因等多种因素相互作用而导致，其发病机制可能与氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质异常表达等有关。据报道，10%-15%的患者是由于直系亲属的遗传因素影响^[¹^]。目前已发现的与帕金森病（PD）相关的基因多达20余种，其中，SNCA、LRRK2和VPS35的常染色体显性突变，以及PINK1、DJ-1和Parkin的常染色体隐性突变导致PD具有高外显性。

基因及突变介绍

人SNCA基因位于4号染色体，编码α-突触核蛋白。该蛋白主要在脑组织中表达，在突触信号传导过程中发挥重要作用。SNCA基因发生致病性突变会导致常染色体显性遗传的帕金森病。研究发现，在家族遗传性帕金森病中，存在3种SNCA基因突变（A53T、A30P和E46K）和野生型二倍体的表达。SNCA基因的点突变或二倍体都会导致α-synuclein蛋白聚集成Lewy小体，阻碍多巴胺的代谢和神经元的正常功能，从而导致神经元死亡。

基因治疗

基因治疗是治疗PD的方式之一，当中SNCA靶向药物的发展前景尤为突出，靶向SNCA的药物管线布局较广，目前已出现ASO、siRNA和CRISPR疗法。例如，Seelos Therapeutics公司的管线SLS-004是一种创新的表观遗传学基因编辑疗法，它通过DNA甲基化来调控SNCA基因的表达。该疗法在SNCA基因1号内含子的特定位置提高DNA甲基化，从而精准地降低SNCA的表达。其临床前研究中使用了人源化A53T转基因小鼠^[²^]，可见，基于ASO、CRISPR、AAV的基因治疗在基础试验或初步临床试验中已显示出一定的可行性。

综上所述：SNCA基因是PD的重要致病基因。赛业的SNCA全基因组人源化小鼠可以应用于PD基因治疗的临床前研究，针对不同点突变还可提供模型定制服务。

参考文献

[1] Zhu, Ying-LiSun, Meng-FeiJia, Xue-BingCheng, KunXu, Yi-DaZhou, Zhi-LanZhang, Pei-HaoQiao, Chen-MengCui, ChunChen, XueYang, Xu-ShengShen, Yan-Qin.Neuroprotective effects of Astilbin on MPTP-induced Parkinson's disease mice: Glial reaction, alpha-synuclein expression and oxidative stress[J].International immunopharmacology, 2019, 66.

[2] https://www.prnewswire.com/news-releases/seelos-therapeutics-announces-data-demonstrating-downregulation-of-alpha-synuclein-in-an-in-vivo-gene-therapy-study-of-sls-004-utilizing-crispr-dcas9-in-parkinsons-disease-301703577.html